Slide 1: 悪性黒色腫の治療に個別化医療で貢献 ゼルボラフ・コバス説明会
悪性黒色腫の治療に個別化医療で貢献 －抗悪性腫瘍剤／BRAF阻害剤「ゼルボラフ®」、 「コバス® BRAF V600変異検出キット」 説明会－ 中外製薬株式会社 ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社 2015.4.2
Slide 2: 将来見通し
将来見通し 本プレゼンテーションには、中外製薬の事業及び 展望に関する将来見通しが含まれていますが、い ずれも、既存の情報や様々な動向についての中外 製薬による現時点での分析を反映しています｡ 実際の業績は、事業に及ぼすリスクや不確定な事 柄により現在の見通しと異なることもあります｡ 本プレゼンテーションには、医薬品（開発品を含む）に関する情報が含まれていますが、 それらは宣伝・広告や医学的なアドバイスを目的とするものではありません。 1
Slide 3: ゼルボラフ®について
ゼルボラフ® について 中外製薬株式会社 ゼルボラフ ライフサイクルリーダー 水井 啓広
Slide 4: ゼルボラフ®とは
ゼルボラフ®とは F. Hoffmann-La Roche社およびPlexxikon Inc.が共同開発した BRAF V600キナーゼを選択的に阻害することにより抗腫瘍効果 を発揮する低分子の分子標的薬 一般名： ベムラフェニブ（Vemurafenib） （JAN） 分子量： 489.92 化学名： N-{3-[5-(4-Chlorophenyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonyl] -2,4-difluorophenyl}propane-1-sulfonamide 3
Slide 5: ゼルボラフ®開発の経緯
ゼルボラフ®開発の経緯 年月 海外 国内 Roche社およびPlexxikon社 2006年11月 第Ⅰ相臨床試験 （PLX06-02 [BRIM1] 試験）開始 第Ⅱ相臨床試験 2009年9月 （NP22657 [BRIM2] 試験）開始 第Ⅲ相臨床試験 2010年1月 （NO25026 [BRIM3] 試験）開始 米国で「BRAF V600E変異を有する治癒切除不 2011年8月 能又は再発悪性黒色腫」に対する承認取得 欧州で「BRAF V600変異を有する治癒切除不 2012年2月 能又は再発悪性黒色腫」に対する承認取得 中外製薬 2012年9月 第Ⅰ/Ⅱ相臨床試
Slide 6: BRAF V600変異キナーゼに対する選択性（in vitro）
BRAF V600変異キナーゼに対する選択性 （in vitro） 各種キナーゼに対する BRAF変異キナーゼに対する ベムラフェニブの阻害活性 ベムラフェニブの阻害活性 キナーゼ IC50 （nmol/L） BRAF変異 Source ATP （μmol/L） IC50 （nmol/L） BRAF V600E 8 V600E* Baculo 100 9, 9.9 CRAF 16 V600A* Baculo 100 27, 14 ARAF 29 BRAF WT 39 V600D E. coli 100 5 SRMS 18 V600G Baculo 100 8 ACK1 19 V600K E.
Slide 7: BRAF V600変異発現がん細胞における作用機序
BRAF V600変異発現がん細胞における 作用機序 正常なRAS–RAF BRAF V600変異発現がん細胞の BRAF V600変異発現がん細胞の 増殖 シグナル伝達1） シグナル伝達経路2, 3） シグナル伝達に対する 因子 ベムラフェニブの阻害作用3-5） RAS-GTP 受容体型 チロシン キナーゼ BRAF BRAF V600 BRAF V600 ベムラフェニブ MEK MEK MEK ERK ERK ERK 細胞の正常な 細胞の増殖促進 細胞の増殖抑制 増殖および生存 および生存助長 および細胞死の誘導 イメージ図 1） Garnett MJ, et al. Cancer Cel
Slide 8: 製剤について
製剤について 規制区分 劇薬、処方箋医薬品注） 注）注意－医師等の処方箋により使用すること 貯法 室温保存、吸湿注意（PTP包装のまま保存する こと） 使用期限 2年（包装に表示の使用期限内に使用すること） 長径 約19.1mm 短径 約9.7mm 厚さ 約7.4mm 質量 870mg 2014年12月（第1版） 添付文書より作成 7
Slide 9: 効能・効果
効能・効果 【効能・効果】 BRAF 遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫 ＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ 1. 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、BRAF 遺伝子 変異が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外 診断薬を用いること。 2. 【臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解し た上で適応患者の選択を行うこと。 3. 本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。 2014年12月（第1版） 添付文書より作成 8
Slide 10: 用法・用量
用法・用量 【用法・用量】 通常、成人にはベムラフェニブとして1回960mgを1日2回経口投与する。 ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ 1. 副作用が発現した場合には、表1の規定を参考にして減量・休薬すること。た だし、有棘細胞癌（皮膚の扁平上皮癌）又は新たな原発性悪性黒色腫が発現 した場合には、外科的切除等の適切な処置を行った上で、減量・休薬すること なく治療の継続を可能とする。 また、QT間隔延長が発現した場合には、表2の規定を参考にして減量・休薬す ること。 2. 食後に本剤を投与した場合、Cmax及びAUCが増加するとの報告がある。食事 の影響を避けるため、食事の1時間前から食後2
Slide 11: 承認条件
承認条件 1. 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。 2. 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定 数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使 用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景を把握すると ともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本 剤の適正使用に必要な措置を講じること。 2014年12月（第1版） 添付文書より作成 10
Slide 12: コバス® BRAF V600変異検出キット
コバス® BRAF V600変異検出キット ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社 遺伝子検査部 マネジャー 小川 徹 11
Slide 13: コンパニオン診断薬とは
コンパニオン診断薬とは 「コバス ® BRAF V600変異検出キット」は 「ゼルボラフ ®」のコンパニオン診断薬 研究用試薬 （RUO; Research Use Only） 体外診断用医薬品 （IVD; in vitro diagnostics） コンパニオン診断薬 （CoDx; Companion Diagnostics ） ＜コンパニオン診断薬＞ ① 効果がより期待される患者を特定するため ② 特定の副作用が発現するおそれの高い患者を特定するため ③ 用法・用量の最適化又は投与中止の判断を適切に実施するため 12
Slide 14: コバス® BRAF V600変異検出キットとは
コバス® BRAF V600変異検出キットとは ゼルボラフ ®の適応判定に使用 ゼルボラフ ®？ 根治切除不能 悪性黒色腫患者 コバス® BRAF V600 変異検出キット 「ゼルボラフ®」の悪性黒色腫患者への適応を判定するためには、「コバス® BRAF V600変異検出キット」を用いた遺伝子検査を行う必要がある。 ※「コバス® BRAF V600変異検出キット」以外の遺伝子検査や免疫染色などでは、 「ゼルボラフ®」の適応判定は行えない。 13
Slide 15: 添付文書上の各記載
添付文書上の各記載 コバス® BRAF V600変異検出キット 【使用目的】 癌組織から抽出したゲノムDNA 中のBRAF 遺伝子変異（V600E）の検出 （ベムラフェニブの悪性黒色腫患者への適応を判定するための補助に用いる） ゼルボラフ®錠 ＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、BRAF 遺伝子変異が 確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること。 【臨床成績】 注8） コンパニオン診断薬として製造販売承認されているコバス® BRAF V600変異検出 キットを用いて検査された。 「コバス®B
Slide 16: BRAF V600変異検出のための試薬・装置
BRAF V600 変異検出のための試薬・装置 コバス® DNAサンプル コバス® BRAF V600 cobas® 4800 System プレパレーションキット 変異検出キット z480 (FFPE) 核酸抽出試薬 増幅・検出試薬 増幅・検出装置 15
Slide 17: 製品スペック
コバス® BRAF V600 変異検出キット 製品スペック コバス® BRAF V600 変異検出キット 癌組織から抽出したゲノムDNA中のBRAF遺伝子変異（V600E）の検出（ベ 使用目的 ムラフェニブの悪性腫瘍患者への適応を判定するための補助に用いる） 変異検出の範囲 エクソン15 コドン600 検体種 ホルマリン固定・パラフィン包埋(FFPE）組織 核酸必要量 1検体あたり125 ng 方法 リアルタイムPCR 感度 抽出DNA中に5%の変異がある場合に検出可能 装置 cobas® 4800 z480 v2.1以上 z480処理能力/run 94検体（8バッチ/キット） 「コバス®BR
Slide 18: 測定
測定 BRAF遺伝子のエクソン15に位置するコドン600の変異を検出 1 2 3 13 14 15 BRAF遺伝子 エクソン：タンパク質に翻訳される領域 イントロン：翻訳されない領域 コドン コドン 各アミノ酸に対応する3塩基の配列 BRAF蛋白質は766個のアミノ酸で構成 されている。 600 悪性黒色腫の多くは、遺伝子変異により600番目のアミノ酸であるバリン(V)が、 グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、リジン(K)などに変化している。 本キットは、V600Eに加え、V600DとKとも交差反応性を示す。 ロシュ・ダイアグノスティックス社資料 17
Slide 19: 4 key steps
4 key steps Step 1 Step 2 (1) H&E staining & tumor content determination Macro-dissect, if < 50% tumor content by Sample Genomic DNA area Preparation DNA isolation quantification Kit Step 4 Step 3 Standardized reporting Automated PCR setup analysis Harkanwal Halait, et al, Diagn Mol Pathol Volume 21
Slide 20: 測定結果のレポート
測定結果のレポート 測定結果は自動的に解析され、定型フォームでレポートされる。 測定バッチの情報（測定日、キットの ロット）などが記載される。 コントロールのアッセイが成立していたこ とが確認できる。 変異の有無が確認できる。 （変異のタイプは確認できない） 19
Slide 21: Doing now what patients need next
Doing now what patients need next 20
Slide 22: ゼルボラフ®錠 製造販売後安全対策
ゼルボラフ®錠 製造販売後安全対策 中外製薬株式会社 ファーマコビジランス部 吉田 真
Slide 23: 説明内容
説明内容 1. 安全対策実施の理由 2. 承認条件に基づく安全対策 – 医薬品リスク管理計画に基づく安全対策の実施 – 全症例を対象とした製造販売後調査の実施 3. その他の安全対策への取り組み 4. まとめ 22
Slide 24: 安全対策実施の理由
1. 安全対策実施の理由 国内での治験症例が極めて限られている • 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験の投与例数は11例と限られているため、本剤の使用 患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関する データを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じる必要があ ります。 有棘細胞癌、QT間隔延長等の重篤な副作用発現の可能性がある • 副作用発現状況、対処方法等の、適正使用に必要な情報を、医療関係 者、患者さんに確実に提供する必要があります。 • 化学療法に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医療機 関、医師のもとでの投与となるよう、使用条件を設定する必要があります。
Slide 25: 安全対策実施の理由：添付文書 警告
1. 安全対策実施の理由 添付文書：警告 【警告】 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十 分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例 についてのみ投与すること。また、 治療開始に先立ち、患者又はその家族 に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。 添付文書：禁忌 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 24
Slide 26: 承認条件に基づく安全対策
2. 承認条件に基づく安全対策 医薬品リスク管理計画書（RMP）に基づく安全対策の実施 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。 全症例を対象とした製造販売後調査の実施 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一 定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に 使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把 握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に 収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。 25
Slide 27: 医薬品リスク管理計画書（RMP）
2. 承認条件に基づく安全対策 医薬品リスク管理計画書（RMP) 安全性検討事項 重要な特定されたリスク • 有棘細胞癌 • 有棘細胞癌以外の二次性悪性腫瘍 • 肝障害 • 光線過敏症 • QT間隔延長 • 皮膚障害 • 過敏症 • 眼障害（ブドウ膜炎等） 重要な潜在的リスク • RAS遺伝子変異を有する悪性腫瘍の進行 • 顔面神経麻痺 • 骨髄抑制 • 消化管ポリープ 重要な不足情報 • 特になし 26
Slide 28: 医薬品リスク管理計画書（RMP）活動
2. 承認条件に基づく安全対策 - 医薬品リスク管理計画に基づく安全対策の実施 医薬品リスク管理計画書（RMP) 医薬品安全性監視活動 リスク最小化活動 (1) 個別症例の収集・評価 (2) 研究報告（文献等） • 添付文書の作成（改訂） 通 通 常 (3) 外国措置報告 常 • 患者さん向け医薬品ガイドの作成 (4) 重篤有害事象の定期的シグナル （改訂） 検出及び評価 • 市販直後調査による情報提供 • 市販直後調査 • 医療関係者への情報提供 追 追 加 • 特定使用成績調査（全例調査） 加 （適正使用ガイド） • 製造販売後臨床試験 • 患者さんへの情報提供 （患者さん向けハンドブック
Slide 29: 医薬品安全性監視活動：市販直後調査
2. 承認条件に基づく安全対策 - 医薬品リスク管理計画に基づく安全対策の実施 医薬品安全性監視活動：市販直後調査 承 発売 認 開始 納入 発売開始から 納入から2週 6カ月 納入前MR訪問 中外製薬MRによる協力依頼、 説明、協力依頼 定期的な情報提供、注意喚起（1回/2週） 発売開始からの6カ月間実施 医薬情報担当者が定期的に医療機関を訪問し、副作用発現に ついての情報収集、ならびに定期的な情報提供を実施 28
Slide 30: リスク最小化活動：情報提供
2. 承認条件に基づく安全対策 - 医薬品リスク管理計画に基づく安全対策の実施 リスク最小化活動：情報提供 医療従事者向けパンフレット 患者さん向けパンフレット 29
Slide 31: 全症例を対象とした製造販売後調査の実施
2. 承認条件に基づく安全対策 - 全症例を対象とした製造販売後調査の実施 本剤の使用実態下での長期（24カ月）の観察における以下の事項 の把握 • 副作用の発現率 調査目的 • 未知の副作用 • 全生存期間（OS） • 安全性、有効性に影響を与えると考えられる要因 調査対象 登録期間中に本剤を使用したすべての患者さん 有棘細胞癌、有棘細胞癌以外の二次性悪性腫瘍、QT間隔延長、 重点調査項目 肝障害、皮膚障害、過敏症 調査予定症例数 500例 販売開始日～72カ月 症例登録期間 （登録症例数が調査予定症例数に到達した後も、全例調査に関す る承認条件が解除されるまでは、症例の登録を継続） 30
Slide 32: その他の安全対策への取り組み
3. その他の安全対策への取り組み 施設・使用予定医師に関する要件の確認 投与対象患者さんの慎重な選定 緊急時連絡カードの運用 31
Slide 33: 施設・使用予定医師に関する要件の確認
3. その他の安全対策への取り組み 施設・使用予定医師に関する要件の確認 施設要件 1. 薬剤（ゼルボラフ）で定める安全対策に理解・協力が得られている施設。 2. 使用患者に状態悪化等があった場合、適切に緊急搬送・緊急処置を行うことができる施設。 3. 自施設又は提携施設にて心電図検査及び循環器医による診断・評価が可能であり、緊急時の処置が 可能である施設。 4. 自施設又は提携施設にて眼科医による診断・評価が可能であり、適切な処置が可能である施設。 5. 皮膚悪性腫瘍学会の所属医師又は皮膚悪性腫瘍指導専門医が在籍し治療に携わることが可能であ る施設。 6. 治療中に有棘細胞癌（cuSCC）等
Slide 34: 投与対象患者さんの慎重な選定
3. その他の安全対策への取り組み 投与対象患者さんの慎重な選定 33
Slide 35: 緊急時連絡カードの運用
3. その他の安全対策への取り組み 緊急時連絡カードの運用 ゼルボラフの調剤を受ける際には必ず本カードの提示が必要となります。 本剤の処方時に主治医より患者さんに本カードの交付をお願いしています。 [ 表面：発現時に連絡を要する副作用] [ 裏面：緊急連絡先] 34
Slide 36: まとめ
4. まとめ • 安全対策実施の理由 国内での治験症例が極めて限られている 重篤な副作用発現の可能性がある • 安全確保のための取り組み 承認条件に基づく安全対策 医薬品リスク管理計画に基づく安全対策の実施 全症例を対象とした製造販売後調査の実施 その他の安全対策への取り組み 35
Slide 37: 悪性黒色腫の概要とベムラフェニブ臨床試験
悪性黒色腫の概要と ベムラフェニブ臨床試験 国立がん研究センター中央病院 皮膚腫瘍科 科長 山﨑 直也
Slide 38: 主な皮膚悪性腫瘍の特徴
主な皮膚悪性腫瘍の特徴 基底細胞癌 紫外線などが誘因となり、高齢者の顔面に好発 basal cell 転移はまれで、生命予後は良好 carcinoma 治療は外科的切除が基本 角化細胞の悪性増殖による癌 有棘細胞癌 露光部に好発。硬い結節でしばしば壊死、潰瘍化し悪臭を伴う squamous cell 治療は外科的切除とリンパ節郭清、放射線療法、抗悪性腫瘍薬 carcinoma 投与 日光角化症やBowen病が発生母地となることが多い リンパ行性、血行性に転移しやすい 悪性黒色腫 すべての皮膚腫瘍の4%を占めるにすぎないが、皮膚腫瘍により （メラノーマ） 死亡
Slide 39: メラノーマの罹患率・死亡率：人種別
メラノーマの罹患率・死亡率：人種別 （人/10万人・年） 27.7 16.7 全人種 4.1 1.7 32.3 20.0 白人 4.6 2.0 1.0 1.0 黒人 男性 0.5 0.4 女性 1.5 アジア人/ 1.2 0.4 太平洋諸島の住民 0.3 4.1 アメリカインディアン/ 4.0 1.7 アラスカ原住民 0.8 4.8 4.6 ヒスパニック 1.1 0.6 31.2 19.1 非ヒスパニック 4.4 1.8 （%） 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 （%） 罹患率（2007～2011年） 死亡率（2006～2010年） SEER18 Registry dat
Slide 40: 日本におけるメラノーマの死亡数
（人） 死亡数 0 100 200 300 400 500 600 700 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 （1972～2013年） 1980 1981 1982 1983 女性 （7,548） 男性 （8,448） 1984 総数 （15,996） 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 （1972～2013年までの死亡の総数） 1992 1993 1994 日本におけるメラノーマの死亡数 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 200
Slide 41: 病期分類（UICC、2002）の割合
メラノーマ 病期分類（UICC、2002）の割合 切除不能 Stage 11% Tis 18% Stage Ia 9% Stage Ib Stage Ⅱa Stage Ⅱb 切除可能 8% 13% Stage Ⅱc Stage Stage Ⅲa Stage Ⅲb 4% Stage Ⅲc 9% 9% Stage Ⅳ 10% 9% Fujisawa Y et al. Skin Cancer 2008; 195-204 40
Slide 42: 診療アルゴリズム
診療アルゴリズム 皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン 発生予防 臨床所見 危険因子 臨床診断困難 生検 ダーモスコピー スクリーニング 診断確定 組織診断 術前検査 化学療法対象 遠隔転移なし 遠隔転移あり Tis, T1a* DTIC 原発巣切除 T1b以上** 臨床的な 臨床的な （小数個の転移）（肝転移のみ） リンパ節 リンパ節 転移なし 転移あり 転移巣の 肝動注 臨床試験 放射線 緩和ケア 外科的切除 原発巣切除 ＋ センチネル DTIC：ダカルバジン リンパ節生検 原発巣切除 ＋ センチネル センチネル 根治的リンパ リンパ節転移 リンパ節転移 節郭清 * Tis：melanoma in
Slide 43: メラノーマの治療成績
メラノーマの治療成績 • 化学療法にきわめて抵抗性で、進行期メラノーマの標準薬とされる DTIC（ダカルバジン）も奏効率は10～20％程度である • 放射線治療にも概して抵抗性である 2002年版UICC病期別にみた日本人メラノーマ患者の生存曲線 100 病期Ⅰ（n=264） 90％ 80 病期Ⅱ（n=295） 72％ 全 生 60 病期Ⅲ（n=155） 54％ 存 率 40 病期Ⅰ p＜0.0001 （%） 病期Ⅱ p=0.0029 病期Ⅲ 20 p＜0.0001 病期Ⅳ 病期Ⅳ（n=87） 7％ （log-rank検定） 0 0 20 40 60 80 100 120 140 期間（月）
Slide 44: メラノーマの病型分類（Clark分類）
メラノーマの病型分類（Clark分類） 結節型黒色腫 表在拡大型黒色腫 （Nodular melanoma：NM） （Superficial spreading melanoma：SSM） 末端黒子型黒色腫 悪性黒子型黒色腫 （Acral lentiginous melanoma：ALM） （Lentigo maligna melanoma：LMM） 個別性の異型メラノサイト 異型メラノサイトの胞巣 あたらしい皮膚科学 第2版（中山書店） 2011, p457-458 斎田 俊明ほか編著. 皮膚科サブスペシャリティーシリーズ 1冊でわかる皮膚がん（文光堂） 2011, p222, 229 43
Slide 45: メラノーマの病型別頻度
メラノーマの病型別頻度 結節型（NM） 表在拡大型（SSM） 末端黒子型（ALM） 悪性黒子型（LMM） 粘膜 日本1） 11.5% 25.7% 49.0% 10.0% 3.8% 0 20 40 60 80 100 （%） 1.0% 米国2） 14.0% 63.0% 12.0% 9.0% 0 20 40 60 80 100 （%） 1） 日本皮膚悪性腫瘍学会編. 皮膚悪性腫瘍取扱い規約 第2版（金原出版） 2010, p178-179 2） 藤澤 康弘, 大塚 藤男. 日本臨牀 2013, 71（Suppl 4）: 7-12 44
Slide 46: メラノーマの遺伝子異常
メラノーマの遺伝子異常 メラノーマの主なシグナル伝達経路と各遺伝子異常の頻度1) GNAQ変異 増殖因子 RTK ブドウ膜メラノーマ患者の50% GPCR 細胞膜 不活性化 30%～50% α γ PTEN RAS β 細胞質 NRAS変異 15% PI3K GEFT RAF BRAF変異 50%～70% （国内：30%～40%）2，3) RAC RHO Akt1 増幅 30% MEK1/2 MPK1 IκB PAK ROCK mTOR ERK1/2 LIMK MLC NFκB 翻訳 転写（CDK4、CCND1、BCL2） 生存、増殖、転移、血管新生 1) Bello DM, et al: C
Slide 47: 診療アルゴリズム
診療アルゴリズム 皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン 発生予防 臨床所見 危険因子 臨床診断困難 生検 ダーモスコピー スクリーニング 診断確定 組織診断 術前検査 化学療法対象 遠隔転移なし 遠隔転移あり ニボルマブ Tis, T1a* DTIC ベムラフェニブ 原発巣切除 T1b以上** 臨床的な 臨床的な （小数個の転移）（肝転移のみ） リンパ節 リンパ節 転移なし 転移あり 転移巣の 肝動注 臨床試験 放射線 緩和ケア 外科的切除 原発巣切除 ＋ センチネル DTIC：ダカルバジン リンパ節生検 原発巣切除 ＋ センチネル センチネル 根治的リンパ リンパ節転移 リンパ節転移 節郭清 * T
Slide 48: 海外第Ⅲ相臨床試験（BRIM3）試験デザイン
海外第Ⅲ相臨床試験 （NO25026［BRIM3］試験） 試験デザイン ベムラフェニブ 960mg/回 PD 化学療法歴のない 1日2回連日経口投与 BRAF V600変異を有する注1） （n=337） 根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期 R の悪性黒色腫患者 1:1 （n=675） ダカルバジン注2） 1,000mg/m2 iv 、3週毎 PD （n=338） 層別因子： 地域、ECOG PS、転移状態分類、LDH 注1） コンパニオン診断薬として製造販売承認されているコバス ® BRAF V600変異検出キットを用いて検査された。 注2） この用法・用量は、本邦においては承認されていない。
Slide 49: BRIM3 患者背景
患者背景 海外第Ⅲ相臨床試験（NO25026［BRIM3］試験） ダカルバジン群（n=338） ベムラフェニブ群（n=337） 男性 181 （54%） 200 （59%） 年齢中央値（範囲） 52.5歳 （17-86歳） 56.0歳 （21-86歳） 転移状態分類 Ⅳ期：M1a 40 （12%） 34 （10%） Ⅳ期：M1b 65 （19%） 62 （18%） Ⅳ期：M1c 220 （65%） 221 （66%） 切除不能ⅢC期 13 （4%） 20 （6%） 病型 表在拡大型 109 （32%） 104 （31%） 悪性黒子型 5 （1%） 1 （<1%） 末端黒子型 3 （<1%） 1
Slide 50: BRIM3 無増悪生存期間
無増悪生存期間（主要解析時） 海外第Ⅲ相臨床試験（NO25026［BRIM3］試験） 1.0 イベント数 ベムラフェニブ群（n=275） 104 （37.8％） 0.8 ダカルバジン群（n=274） 182 （66.4％） 無増悪生存率 HR 0.26（95％CI 0.20-0.33） 0.6 p＜0.0001、非層別log-rank検定 0.4 0.2 1.61 5.32 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 （月） 期間 リスク患者数 ダカルバジン群 274 213 85 48 28 16 10 6 3 0 0 0 0 ベムラフェニブ群 275 268 211 12
Slide 51: BRIM3 全生存期間
全生存期間（主要解析時） 海外第Ⅲ相臨床試験（NO25026［BRIM3］試験） イベント数 ベムラフェニブ群（n=336） 43 （12.8％） 1.0 ダカルバジン群（n=336） 75 （22.3％） HR 0.37（95％CI 0.26-0.55） 0.8 p＜0.0001、非層別log-rank検定 全生存率 0.6 0.4 0.2 7.75 9.23 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 （月） 期間 リスク患者数 ダカルバジン群 336 283 192 137 98 64 39 20 9 1 1 0 0 ベムラフェニブ群 336 320 266 210 1
Slide 52: BRIM3 奏効率、奏効期間
奏効率、奏効期間（主要解析時） 海外第Ⅲ相臨床試験（NO25026［BRIM3］試験） ダカルバジン群 ベムラフェニブ群 p値 （n=220） （n=219） （Schouten χ2検定） 奏効例数 12 106 <0.0001 奏効率（95% CI） 5.5%（2.8-9.3） 48.4%（41.6-55.2） CR 0 （0.0%） 2 （0.9%） PR 12 （5.5%） 104 （47.5%） SD 53 （24.1%） 81 （37.0%） PD 103 （46.8%） 23 （10.5%） 奏効期間中央値 NR 5.49ヵ月 （95% CI） （4.60-NR） （3.98-5
Slide 53: BRIM3 腫瘍長径和の変化率
腫瘍長径和のベースラインからの変化率（主要解析時） 海外第Ⅲ相臨床試験（NO25026［BRIM3］試験） ベムラフェニブ群 （n=209） 転移状態分類 250 切除不能ⅢC期 n=219 からの変化率 ベースライン 200 Ⅳ期：M1a Ⅳ期：M1b 奏効例数（例） 106 150 Ⅳ期：M1c 奏効率（%） 48.4 100 CR（例） 2 50 PR（例） 104 0 （％） -50 奏効までの期間 1.45 中央値（月） -100 ダカルバジン群 （n=158） 転移状態分類 切除不能ⅢC期 250 n=220 からの変化率 Ⅳ期： M1a ベースライン 200 Ⅳ期： M1
Slide 54: BRIM3 安全性
安全性（主要解析時） 海外第Ⅲ相臨床試験（NO25026［BRIM3］試験） ダカルバジン群 ベムラフェニブ群 （n=282） （n=336） 全Grade 253 （89.7%） 326 （97.0%） Grade 3以上の有害事象 86 （30.5%） 168 （50.0%） Grade 4の有害事象 22 （7.8%） 13 （3.9%） Grade 5の有害事象 6 （2.1%） 6 （1.8%） 重篤な有害事象 45 （16.0%） 110 （32.7%） 投与中止に至った有害事象 12 （4.3%） 19 （5.7%） 休薬または用量変更に至った有害事象 44 （15.6%） 12
Slide 55: BRIM3 有害事象（発現率10%以上）
有害事象（発現率10%以上） 海外第Ⅲ相臨床試験（NO25026［BRIM3］試験） ダカルバジン群（n=282） ベムラフェニブ群（n=336） 全Grade Grade 3以上 全Grade Grade 3以上 有害事象がみられた患者 253 （89.7%） 86 （30.5%） 326 （97.0%） 168 （50.0%） 悪心 115 （40.8%） 5 （1.8%） 101 （30.1%） 4 （1.2%） 疲労 87 （30.9%） 5 （1.8%） 112 （33.3%） 6 （1.8%） 関節痛 9 （3.2%） 2 （0.7%） 165 （49.1%） 11 （3.3%）
Slide 56: BRIM3 まとめ
まとめ 海外第Ⅲ相臨床試験（NO25026［BRIM3］試験） 化学療法歴のないBRAF V600変異を有する根治切除不能なⅢ期/ Ⅳ期の悪性黒色腫患者に対し、標準療法のダカルバジンに比べて ベムラフェニブはOS、PFSおよび奏効率を有意に改善した。 – ダカルバジン群に対して、病勢増悪または死亡のリスクは74%減少し、 PFSを有意に延長した。 – ダカルバジン群に対して、死亡リスクは63%減少し、OSを有意に延長し た。 – 奏効率は、ダカルバジン群（5.5%）に比べてベムラフェニブ群（48.4%）で 有意に高かった。 ベムラフェニブの投与は概ね忍容性があり、有害事象の多くは休薬
Slide 57: 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（JO28178）試験デザイン
国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（JO28178試験） 試験デザイン BRAF V600変異を有する注） 有効性解析対象： 根治切除不能な悪性黒色腫患者（n=11） ステップ2の8例 ステップ1 ステップ2 ベムラフェニブ960mg/回 ベムラフェニブ960mg/回 安全性解析対象： 1日2回連日経口投与 1日2回連日経口投与 （n=3） （n=8） ステップ1+2の11例 効果安全性評価委員会 注）コンパニオン診断薬として製造販売承認され ステップ1症例の安全性を確認 ているコバス® BRAF V600変異検出キットを 用いて検査された。 ステップ1 （n=3） – 主要評価項目：初期安全性
Slide 58: 患者背景（ステップ1、2）
患者背景（ステップ1、2） 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（JO28178試験） ステップ1（n=3） ステップ（n=8） 男性 2 （66.7%） 1 （12.5%） 年齢中央値（範囲） 51.0歳 （38-68歳） 45.0歳 （23-62歳） 再発時の n=2 n=7 臨床病期 Ⅲ期 － 1 （14.3%） Ⅳ期 2 （100.0%） 6 （85.7%） 病型 表在拡大型 1 （33.3%） 2 （25.0%） 悪性黒子型 － 1 （12.5%） 末端黒子型 1 （33.3%） 1 （12.5%） 結節型 － 1 （12.5%） その他 1 （33.3%） 3 （37.5%） ECOG PS 0
Slide 59: 有効性のまとめ（ステップ2）
有効性のまとめ（ステップ2） 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（JO28178試験） IRC判定 解析対象例数 8例 奏効例数 6例 CR 0例 PR 6例 最良総合効果 SD 1例 NE 1例 奏効期間 中央値* （日） ［95% CI］** 59.0 ［56.0-NR］ 奏効までの期間 中央値* （日） ［95% CI］ 29.0 ［27.0-29.0］ PFS 中央値* （日） ［95% CI］** NR ［84.0-NR］ OS 中央値* （日） ［95% CI］** NR ［116.0-NR］ RECIST ver. 1.1 NR：未到達 カットオフ日：2013年8月29日 * Kaplan-
Slide 60: 安全性（ステップ1、2）
安全性（ステップ1、2） 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（JO28178試験） ベムラフェニブ （n=11） 全Grade 11 （100%） Grade 1の有害事象 11 （100%） Grade 2の有害事象 7 （63.6%） Grade 3の有害事象 3 （27.3%） Grade 4以上の有害事象 － 重篤な有害事象 1 （9.1%） 投与中止に至った有害事象 － 休薬または用量変更に至った有害事象 6 （54.5%） すべての死亡* 1 （9.1%） 病勢進行以外による死亡 － ベムラフェニブに特徴的な有害事象 皮膚有棘細胞癌 － 発疹 10 （90.9%） 光線過敏症 3 （27.3%
Slide 61: 有害事象（発現率10%以上）
有害事象（発現率10%以上）（ステップ1、2） 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（JO28178試験） Grade 3 Grade 3 全Grade 全Grade 以上 以上 有害事象がみられた患者 11 （100.0%） 3 （27.3%） 発熱 3 （27.3%） － 関節痛 10 （90.9%） － 鼻咽頭炎 3 （27.3%） － 筋肉痛 7 （63.6%） － 稗粒腫 3 （27.3%） － 脱毛症 7 （63.6%） － 不眠症 3 （27.3%） － 発疹 5 （45.5%） － 味覚異常 3 （27.3%） － 斑状丘疹状皮疹 5 （45.5%） 1 （9.1%） 悪心 2 （18.2%
Slide 62: まとめ
まとめ 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（JO28178試験） BRAF V600変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者（日本人） を対象に、ベムラフェニブ960mg/回 1日2回連日経口投与の有効性 および安全性を検討した。 ステップ2におけるIRC判定による奏効例数は6例であり、臨床的に 意義のある効果が確認された。 ベムラフェニブは、日本人の悪性黒色腫患者に対しても有効性が期 待できると考えられた。 安全性解析対象集団（ステップ1＋ステップ2）において、投与中止に 至った有害事象は認められず、忍容性を示した。 承認時評価資料 61
Slide 63: お問い合わせ先
お問い合わせ先 中外製薬：広報IR部 報道関係者の皆様：メディアリレーションズグループ Tel : 03-3273-0881 e-mail : pr@chugai-pharm.co.jp 担当 : 原田、荒木、吉村、三義 投資家の皆様：インベスターリレーションズグループ Tel : 03-3273-0554 e-mail : ir@chugai-pharm.co.jp 担当 : 笹井、櫻井、清水、時田 ロシュ・ダイアグノスティックス 報道関係者の皆様：総合企画管理部門 広報グループ Tel : 03-5443-7040 e-mail : tokyo.pr@roche.com 担当 : 荒川、川