Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. · TSE:4519
Chugai Pharmaceutical — Technical Presentation (December 2012)
78 slides from Chugai Pharmaceutical's technical presentation, Dec 18, 2012
Slide 1: 5} Seas (= (F OR BO RASA ET
5} Seas (= 5 (F OR BO RASA ET Sp a RS tt MIKA WRABR AaB fey 3C 2012.12.18 APLHYVT—Vavicit, Bm (MEMES) (CAST SHRASEN THETA, tholsBte- BEPEFWE?T ENT AZEBHETSEOCEHVECA,
Slide 2: 将来見通し
将来見通し 本プレゼンテーションには、中外製薬の事業及び展望 に関する将来見通しが含まれていますが いずれも に関する将来見通しが含まれていますが、いずれも、 既存の情報や様々な動向についての中外製薬による 現時点での分析を反映しています｡ 実際の業績は 事業に及ぼすリスクや不確定な事柄 実際の業績は、事業に及ぼすリスクや不確定な事柄 により現在の見通しと異なることもあります｡
Slide 3: バイオ市場の成長を牽引する抗体医薬
バイオ市場の成長を牽引する抗体医薬 (million USD) 予測成長率: 180,000 組換タンパク質 4%, モノクローナル抗体 11% 160,000 Monoclonal モノクローナル抗体 antibody 140,000 組み替えタンパク質 Recombinant protein p 120,000 100,000 , 80,000 60,000 40,000 20,000 0 出典: Evaluate Pharma® 3
Slide 4: 抗体医薬の特徴
抗体医薬の特徴 高い効果、少ない副作用、良好な血中滞留性 標的抗原に対する高い特異性と親和性 生体内分子であることによる高い安全性 良好な血中滞留性による長い作用時間 多様な薬剤ターゲットへの応用 標的抗原の多様性 作用メカニズムの多様性 分子最適化および工業生産 遺伝子工学的に改変・改良が容易 組換え蛋白の製造技術の確立 個別化医療（PHC）の適用 抗原そのものが 抗原そのものがバイオマーカー候補 イオマ カ 候補 抗体そのものが評価ツールとして利用可能 4
Slide 5: 抗体医薬品の作用機序
抗体医薬品の作用機序 抗原の機能を阻害する 標的細胞を傷害する抗体医薬品 抗体医薬品 抗体依存性細胞傷害作用(ADCC) RI標識抗体／ リガンド／受容体 補体依存性細胞傷害作用(CDC) 抗体薬物複合体 (ADC) 結合阻害 T細胞リクルート傷害作用 によるミサイル療法 補体(C1q) RI (放射性同位体) 薬物(低分子化合物) T細胞 NK細胞 標的細胞 標的細胞 標的細胞 • tocilizumab • denosumab • bevacizumab • infliximab • trastuzumab • rituximab • ibritumomab tiuxetan • dacl
Slide 6: 抗体医薬品開発における熾烈な競争
抗体医薬品開発における熾烈な競争 抗体医薬の成功と市場拡大を受けて全てのメガファーマが抗体医薬に注力 400以上の抗体医薬が現在臨床開発中 有望な標的抗原34個に対して174個の抗体が開発中 20 18 h Phase1 16 Phase2 Phase3 14 Launch 12 製品数 10 8 6 4 2 0 PCSK9 Teenascin Angiopoietin2 Sclerostin GM‐CSF TNF‐α HER2 Amyloid‐β CGRP CD3 CD20 EGFR CD22 IGF‐1R IL‐2R IL‐6R IL‐13 HER3 IL‐1β IFN‐α P
Slide 7: 従来技術のみでは優位性確保は困難
従来技術のみでは優位性確保は困難 抗体医薬を創製する技術は日進月歩で発展し、速やかに普及 して 般化する して一般化する 高親和性抗体作製技術：ファージディスプレイ等、多数の技術あり ADCC活性増強技術：PotelligentTM、GlycomabTM、XmabTM等、多数の技術あり 半減期延長技術：XtendTM、アルブミン結合、PEG化等、多数の技術あり その他、多様な技術が普及 これらの一般化した技術を利用して抗体医薬を創製しても 競合品との差別化は困難 これらの一般化した技術を利用するだけでは、狙うことができない れ 般 た技術を するだ 狙う が きな
Slide 8: 技術革新による効果
技術革新による効果 中外製薬は、オンリーワン、ナンバーワンの独自技術 を開発し、特許権やノウハウを確保することで、 を開発し 特許権やノウハウを確保することで 競合他社には真似できない抗体医薬を創製します 独自技術により初めて 抗体医薬の標的抗原スペース 創薬の標的として 狙うことができる抗原 ⇒First in class戦略が可能 独自技術により通常抗体技 通常の抗体技術で、十分に 術では達成できない医療上 医療上の価値が高い医薬品 医療 の価値が高 医薬品 の価値を提供できる抗原 が創製できている抗原 ⇒Best in Class戦略が可能 ⇒差別化は困難 8
Slide 9: 多面的な技術力の重要性
多面的な技術力の重要性 中外製薬は、薬効・安全性・利便性の全てにおいて 最高の品質の医薬品を提供します ひとつの特性に優れていても他の特性に課題を残せば、 アンメットニ ズを十分に満たしたことにはならない アンメットニーズを十分に満たしたことにはならない 抗体医薬創製に必要な多様な技術を常に最高レベルで 維持 強化する 維持・強化する 抗原分子との結合の制御 親和性の最適化 pH依存的抗原結合特性 （リサイクリング抗体技術） 抗体分子の特性改良 バイスペシフィック抗体 バイスペシフ ク抗体 薬物動態の制御 Fc受容体との結合の制御 物理化学的特性の最適化 活
Slide 10: 本日紹介する中外独自の革新的抗体技術
本日紹介する中外独自の革新的抗体技術 SMART-Ig (Sequential Monoclonal Antibody Recycling Technology - Immunoglobulin) リサイクリング抗体技術およびスイーピング抗体技術 ART-Ig ART Ig (Asymmetric Re-engineering Technology - Immunoglobulin) バイスペシフィック抗体技術 ART-Fc ART Fc (Asymmetric Ree-engineering engineering Technology - Fc domain) 活性型Fcγ受容体選択
Slide 11: SMART-Igの技術紹介とアクテムラへの応用
SMART-Ig g の技術紹介とアクテムラ の技術紹介とアクテムラへの応用 の応用 中外製薬株式会社 研究本部 探索研究部 技術開発チームリーダー 井川 智之 2012. 12.18
Slide 12: SMART-Ig技術の特徴まとめ
SMART-Ig 技術の特徴まとめ これまでの技術で作製された通常抗体は、如何に標的抗原 これまでの技術で作製された通常抗体は 如何に標的抗原 に対する親和性が高くても、 抗原に1回しか結合することができない 抗原に結合するだけで、抗原を除去することができない ことによる限界が存在した。 よる限界 存在した。 SMART‐Ig技術はこの限界を克服し、 SMART Ig技術はこの限界を克服し、 抗体が抗原に繰り返し結合する（リサイクリング抗体） 抗体が抗原を血漿中から除去する（スイーピング抗体） ことを可能にし、従来では狙うことができなかった標的抗原 を狙うことや製品プロ
Slide 13: SMART-Ig リサイクリング抗体
SMART-Ig Sequential Monoclonal Antibody Recycling Technology Immunoglobulin リサイクリング抗体
Slide 14: 従来技術（通常抗体）の限界
従来技術（通常抗体）の限界 通常抗体 抗原 X 抗体は抗原に１回しか結合できない 抗体と抗原の複合体は、いずれライソソ ムで分解される 抗体と抗原の複合体は、いずれライソソームで分解される 抗原に対する親和性が無限大の抗体でも１回しか抗原に結合できない 半減期が無限大の抗体でも１回しか抗原に結合できない 従来の通常抗体の限界 14
Slide 15: 膜型抗原および可溶型抗原に対する通常抗体の限界
膜型抗原および可溶型抗原に対する 通常抗体の限界 膜型抗原 可溶型抗原 （受容体等） （サイトカイン等） に対する通常抗体 に対する通常抗体 膜型抗原 FcRn （胎児性Fc受容体） 可溶型抗原 ライソソーム 細胞 細胞 標的抗原が膜型抗原、可溶型抗原、いずれの場合であっても、 通常抗体は抗原に1回しか結合できない 15
Slide 16: リサイクリング抗体のコンセプト
リサイクリング抗体のコンセプト リサイクリング抗体 リサイクル 抗原のみが選択的に分解され、抗体は分解はされない 抗 が 択的 分解され 抗体 分解 されな １分子の抗体が何回も抗原に結合することができる 通常抗体の限界を克服可能 16
Slide 17: 膜型抗原に対する通常抗体の問題点および限界
膜型抗原（受容体等）に対する 通常抗体の問題点および限界 抗体 膜型抗原 抗体は膜型抗原に１回しか結合できない 抗原に結合した抗体はライソソームに移行 し、タンパク質分解酵素によって分解される 抗体は膜型抗原に結合すると、細胞内に 取り込まれ血漿中から消失する 細胞 標的とする膜型抗原が生体内に多く存在 すると、投与された抗体は速やかに消失 することになる ライソソーム 17
Slide 18: 膜型抗原に対する通常抗体の課題
膜型抗原に対する通常抗体の課題 •膜型抗原に対する抗体の薬物動態（抗体濃度経時変化） 抗 抗IL6受容体 容体 抗体 抗EGFR 抗体 抗αv integrin抗体 （アクテムラ） （セツキシマブ） ug/mL) ug/mL) の血漿中濃度(ugg/mL) の血漿中濃度(u の血漿中濃度(u 抗体の 抗体の 抗体の 時間(日) 時間(日) 時間(日) （社内データ） J Clin Oncol 22:3003-3015. 2004 Clin Cancer Res 2007;13:2128-2135. 通常抗体は、膜型抗原に結合し、細胞内に取り込まれ分解することで、速やかに 血漿中から消失してしま
Slide 19: 膜型抗原に対するリサイクリング抗体の効果
細胞膜上に存在する抗原（受容体等）に 対するリサイクリング抗体の効果 通常抗体 リサイクリング抗体 pH依存的に抗体が 抗原から解離する ように抗体を改変 細胞 細胞 抗体は抗原に１回しか結合できない 抗体は抗原に何度も結合できる 抗体は抗原に結合して速やかに消失する 抗体の消失を低減できる 抗体の消失を低減できる Nature Biotechnology. 28, 1203-7, 2010 19
Slide 20: リサイクリング抗体SA237の製品コンセプト
リサイクリング抗体SA237の製品コンセプト アクテムラ IL6受容体に１回だけ結合し、速やかに消失する 「１回/月の静脈内投与 １回/月の静脈内投与 （承認済）」 「１回/週or１回/２週の皮下投与（国内申請中／海外申請準備中）」 アクテムラを抗体工学技術によ を抗体 学技術 り改良し、IL6受容体にpH依存 的に結合するSA237を創製 SA237 IL6受容体に複数回結合し、抗体の消失を低減する 「１回以下/月の皮下投与」 月１回以下の皮下投与製剤により患者の利便性を向上 20
Slide 21: アクテムラの改良によるSA237の創製
アクテムラの改良によるSA237の創製 IL6受容体 アクテムラ アクテムラとIL6受容体の 複合体結晶構造 pH依存的IL6受容体結合 アクテムラ SA237 アクテムラのCDRの チロシンをヒスチジンに 遺伝子工学により改変 中性（ H7 4） 中性（pH7.4） ⊕ ⊕ チロシン ヒスチジンが酸性条 ヒスチジン 件下で正電荷を帯び 酸性（pH6.0） ることを利用してIL6 ⊕ 受容体と反発させる ⊕ 21
Slide 22: IL6受容体にpH依存的に結合するリサイクリング抗体の創製
IL6受容体にpH依存的に結合する リサイクリング抗体（SA237）の創製 抗体とIL6受容体の結合と解離を分析したセンサーグラム アクテムラ SA237 （通常抗体） （リサイクリング抗体） 合レスポンス ス 合レスポンス ス 結合 結合 中性(pH7.4)で抗原に結合し、 結合相 解離相 p 酸性(pH6.0)で解離する 時間(秒) 時間(秒) 自社データ 22
Slide 23: SA237はアクテムラより長い血中滞留性と薬効持続性を示す
SA237はアクテムラより大幅に長い 血中滞留性と薬効持続性を示す（カニクイザル） •抗体の血漿中濃度推移 ◯:アクテムラ 2 mg/kg (sc) 濃度(ug/mL) ◆:SA237 2 mg/kg (sc) 血漿中濃 抗体の 時間(日) •C反応性タンパク質濃度推移 タンパク質の の 濃度(mg/dL) ×:プラセボ C反応性タ 血漿中濃 ◯:アクテムラ 2 mg/kg (sc) ◆:SA237 2 mg/kg (sc) 23 時間(日) 自社データ 23
Slide 24: 健康成人第１相臨床試験結果
健康成人第１相臨床試験結果：SA237は アクテムラよりも長い血中滞留性を示す ug/mL) ◯：アクテムラ 血漿中濃度(u 162 mg/body (sc) S ◆：SA237 ◆ 抗体の血 120 mg/body (sc) 自社データ 時間(日) リサイクリング抗体であるSA237 120 mg(約2.0 mg/kg)は、通常抗体 であるアクテムラ 162 mg(約2 mg(約2.9 9 mg/kg)よりも大幅に長い持続性を示した ➔ リサイクリング抗体技術の臨床におけるPoCを取得 24
Slide 25: 可溶型抗原に対する通常抗体の問題点および限界
可溶型抗原（サイトカイン等）に対する 通常抗体の問題点および限界 抗原（抗体なし） 通常抗体 （胎児性 F 受容体） Fc受容体） 細胞 細胞 抗体は可溶型抗原に１回しか結合できない ➔抗原は抗体に結合したまま分解されずに血漿中に滞留する ➔抗体投与により血漿中に抗原が蓄積し、血漿中の抗原濃度が上昇する 25
Slide 26: 可溶型抗原に対する通常抗体の課題
可溶型抗原に対する通常抗体の課題 •可溶型抗原に対する抗体を投与後の血漿中の抗原濃度経時変化 抗amyloid beta抗体 抗MCP1抗体 抗hepcidin抗体 度(ｎＭ) 度(ｎＭ) 抗原の血漿中濃度((ｎＭ) 原の血漿中濃度 原の血漿中濃度 抗原 抗原 時間(日) ( ) 時間(時間) 時間(時間) 時間(時間) mAbs, 2010, 2:5, 1-13 ARTHRITIS & RHEUMATISM AAPS J. 2010, 4, 646-57. 2006, 54,2387–92 通常抗体を投与することによって、抗原が抗体に結合したまま血漿中を滞留し、 血漿中の抗原濃度が1000倍
Slide 27: 可溶型抗原に対するリサイクリング抗体の効果
可溶型抗原（サイトカイン等）に対する リサイクリング抗体の効果 通常抗体 リサイクリング抗体 （胎児性 （胎児性Fc受容体） 受容体） pH依存的に抗体が 抗原から解離する ように抗体を改変 細胞 細胞 抗体は抗原に１回しか結合できない 抗体は抗原に何度も結合できる 抗原は抗体に結合した状態で滞留し 抗原は抗体に結合した状態で滞留し、 抗原を細胞内で捨てることにより、 抗原を細胞内で捨てることにより、 抗原が血漿中に蓄積する 抗原が蓄積するのを抑制する Nature Biotechnology. 28, 1203-7, 2010 27
Slide 28: SMART-Ig スイーピング抗体
SMART-Ig Sequential Monoclonal Antibody Recycling Technology Immunoglobulin スイーピング抗体 スイ ピング抗体
Slide 29: スイーピング抗体のコンセプト
スイーピング抗体のコンセプト •リサイクリング抗体 リサイクリング抗体 遅い リサイクル リサイク 抗原を分解する回転速度が遅い •スイーピング抗体 スイ ピング抗体 加速 抗原を分解する回転速度を加速 リサイクル 29
Slide 30: 可溶型抗原に対するスイーピング抗体の効果
可溶型抗原（サイトカイン等）に対する スイーピング抗体の効果 抗体 効果 リサイクリング抗体 スイーピング抗体 イ ング抗体 FcRn （胎児性Fc受容体） 中性で抗体が FcRnに結合できる ように改変 細胞 細胞 30
Slide 31: 通常抗体とスイーピング抗体の違い
通常抗体とスイーピング抗体の違い 通常抗体 スイーピング抗体 （胎児性Fc受容体） 細胞 細胞 抗体は抗原に１回しか結合できない 抗体は抗原に何度も結合できる 抗原は抗体に結合した状態で滞留し、 抗原を積極的に分解することができる 抗原が血漿中に蓄積する 血漿中から抗原を除去することができる 血漿中 抗 を除去する が きる ＊スイーピング(Sweeping)：一掃する 31
Slide 32: FcRnへの結合を調節することで様々なスイーピング抗体を作製可能
FcRnへの結合を調節することで様々なタイプの スイーピング抗体を作製可能 抗体投与後の「抗原」の血漿中濃度推移 自社データ ■：通常抗体 ●：リサイクリング抗体 抗原濃度 (nng/mL) ■●◆▲：各種スイーピング抗体 ベースライン（プラセボ） 血漿中抗 FcRnへの結合を変えることで、 適用する抗原や疾患の種類に 応じた適切なプロファイルを 有するスイーピング抗体を 時間（日） 創製 創製することが可能 が 能 32
Slide 33: 持続型スイーピング抗体は抗原濃度を約50倍低下させる
持続型スイーピング抗体は、選択的に抗原の 血漿中濃度を約50倍低下させる（マウスモデル） 濃 「抗原」の血漿中濃度推移 「抗体」の血漿中濃度推移 抗体」の血漿中濃度推移 L) L) 濃度 (ng/mL 濃度 (ng/mL 約50倍低減 同等 血漿中抗体濃 漿中抗原濃 血漿 時間（日） 時 時間（日） ●：プラセボ 自社データ ■：通常抗体 ■：持続型スイーピング抗体 33
Slide 34: 速効型スイーピング抗体は抗原濃度を約1000倍低下させる
速効型スイーピング抗体は、速やかに短期的に 血漿中濃度を約1000倍低下させる（マウスモデル） 「抗原」の血漿中濃度推移 「抗体」の血漿中濃度推移 mL) 濃度 (ng/mL) 濃度 (ng/m 血漿中抗体濃 血漿中抗原濃 約1000倍低減 約4倍低減 血 血 時間（日） 時間（日） ●：プラセボ 自社データ ■:通常抗体 ◆:速効型スイーピング抗体 34
Slide 35: SMART-Ig 技術の創薬への応用
SMART-Ig Sequential Monoclonal Antibody Recycling Technology Immunoglobulin 技術の創薬への応用
Slide 36: 持続型スイーピング抗体により低い投与量を実現できる
持続型スイーピング抗体により、通常抗体では 達成しえない低い投与量を実現できる 成 低 投 を実現 •通常抗体とスイーピング抗体の投与量の比較 月１回の投与で抗原Xの作用を90％阻害するために必要な抗体の 投与量をシミュレーションにより算出 スイーピング抗体により通常抗体の 投与量の限界を超えることが可能 皮下投与が可能な投与量領域 自社データ 36
Slide 37: 持続型スイーピング抗体により長い投与間隔を実現できる
持続型スイーピング抗体により、通常抗体では 達成しえない長い投与間隔を実現できる 長 投 実 •通常抗体とスイーピング抗体の投与間隔の比較 2mg/kgの投与で抗原Yの作用を90％阻害することができる期間（投与間隔） をシミュレーションにより算出 スイーピング抗体により通常 抗体では不可能な投与間隔 を実現することが可能 自社データ 37
Slide 38: スイーピング抗体は大量に存在する抗原の作用もブロック可能
スイーピング抗体は血漿中に大量に存在する 抗原の作用もブロックすることが可能 通常抗体 スイーピング抗体 低減 通常抗体では現実的な投与量で大量に 抗原濃度を低減させることで現実的な 存在する抗原をブロックできない 存在する抗原をブロ クできない 投与量でブロック可能 投与量でブロ ク可能 38
Slide 39: 複数の機能ドメインを有する抗原の作用をブロックできる
スイーピング抗体は複数の機能ドメインを有する 抗原の作用をブロックすることができる 通常抗体 スイーピング抗体 受容体Aに結合する部分 受容体Cに結合する部分 受容体 結合する部分 （ブロックできない） 受容体Bに結合する部分 直接血漿中 （ブ （ブロックできない） ク きない） から除去 39
Slide 40: 毒性を有するタンパク質を血漿中から除去できる
スイーピング抗体は毒性を有するタンパク質を 血漿中から除去することで効果を発揮できる 通常抗体 スイーピング抗体 どこに結合しても毒性 を減弱させることがで きない 直接血漿中 から除去 40
Slide 41: 抗体医薬におけるSMART-Igの市場機会
抗体医薬における SMART-Ig の市場機会 上市済の抗体医薬品に対する次世代品 IL-6R (tocilizumab) (tocilizumab), TNF (adalimumab), (adalimumab) IgE (omalizumab), (omalizumab) VEGF (bevacizumab), (bevacizumab) EGFR (cetuximab), α4β1 integrin (natalizumab), RSV (pavilizumab), C5 (eculizumab), IL-1 (anakinra), IL-12/23 (ustekinumab), B
Slide 42: ART-Igの技術紹介と血友病治療薬への応用
ART-Ig ART Ig の技術紹介と血友病治療薬 の技術紹介と血友病治療薬への応用 の応用 中外製薬株式会社 研究本部 探索研究部長 服部 有宏 2012. 12.18
Slide 43: バイスペシフィック抗体（BiAb）とは
バイスペシフィック抗体（BiAb）とは バイスペシフィック抗体（非対称型）は、2つの重鎖と2つの軽鎖 から成り、左右の抗原結合部位で異なる抗原に結合できる 通常の抗体では達成できない、新たな機能を発揮できる 通常のIgG抗体 バイスペシフィック抗体 (BiAb) 抗原 抗原 A A 抗原A 抗原B 重鎖 抗原 抗原 軽鎖 軽鎖 B B 43
Slide 44: 血友病Aとは
血友病Aとは 血友病Aの定義 血液凝固因子第VIII因子 (FVIII)の先天的欠損または機能異常に起因する止血機能 異常疾患（出血性疾患） 原因 X染色体上のFVIII遺伝子の異常による伴性劣性遺伝（頻度：200万人当たり105人） 症状 打撲や関節への負担などが原因で生じた出血が止血困難なため大きな血腫となっ たり、外傷や手術 抜歯時の止血が困難となる たり、外傷や手術・抜歯時の止血が困難となる 血友病患者さんのQOLを低下させる重要な要因が、合併症としての関節症 重症 中等症 軽症 FVIII活性（正常を100％） <1% 1～5 % 5～50 % 患者数の割
Slide 45: 血友病Aの治療法とアンメット・ニーズ
血友病Aの治療法とアンメット・ニーズ 治療法 FVIII製剤による補充療法 出血時の止血（オンデマンド療法） 定期補充療法（出血をコントロールし、血友病性関節症の予防に有効） 現行治療法の課題 治療 FVIII活性を中和するインヒビター（抗FVIII抗体）の出現 「インヒビター」が発生した患者さんにはFVIII製剤による止血管理が困難となる 「インヒビタ 」が発生した患者さんにはFVIII製剤による止血管理が困難となる バイパス製剤の効果は十分とは言えず、免疫寛容療法は成功率が低い 定期補充療法における頻回（週３回）の静脈内投与 家庭療法が普及しているが
Slide 46: バイスペシフィック抗体（BiAb）によるFVIIIの代替
バイスペシフィック抗体（BiAb）による FVIIIの代替 替 活性型血液凝固第IX因子（FIXa）と第X因子（FX）に同時に結合することで FVIIIと同様の機能を発揮するバイスペシフィック抗体を創製し、患者さんの 向 献す 期的新薬を提供す QOL向上に貢献する画期的新薬を提供する ⾎液凝固反応カスケード FVIIIa FIXa FX Phospholipid membrane BiAbの特⻑ Bispecific antibody 簡便な投与経路（⽪下投与） ⻑い⾎中半減期（効果の持続） インヒビターを誘発せず FIXa FX インヒビター存在下でも有効 存在下 有効
Slide 47: FVIIIa代替活性を持つBiAbのスクリーニング
FVIIIa代替活性を持つBiAbのスクリーニング 抗FIXa抗体 抗FX抗体 ~200 200 clones ~200 200 clones 重鎖可変領域 軽鎖可変領域 重鎖可変領域 軽鎖可変領域 遺伝子 遺伝子 遺伝子 遺伝子 発現ベクター/ 発現ベクター/ 発現ベクター/ 発現ベクター/ ヒトIg 2/4 ヒトIg κ/λ ヒトIg 2/4 ヒトIg κ/λ バイスペシフィックIgG (~40,000 の組み合わせ) HEK293 細胞で一過性発現 活性型FIXとFXを用いた比色定量法 リード抗体 47
Slide 48: 多面的に最適化したBiAbを創製
多面的に最適化したBiAbを創製 生物活性A 生物活性B 改変抗体 生物活性C のデザイン 凝集体形成能 溶解性 非特異結合能 抗体の多 発現ベク In silico免疫原性 sili o免疫原性 面的評価 タ ターの構築 構築 抗体を多面的に 評価・選抜し、 ACE910を創製 培養上清 細胞への からの抗体 導入／細 の精製 胞培養 48
Slide 49: FVIII代替BiAbのin vitro活性
FVIII代替BiAbのin vitro活性 ACE910は、hBS23(Nature Medicine 18, 2012)を以下の特性に ついて改良した抗体である いて改良した抗体である ✔血漿凝固促進活性（FVIII代替活性） ✔血中滞留性 ✔免疫原性 ✔物理化学的特性（溶解度、粘度等） ✔工業生産性（産生量、精製難度等） 血友病A患者血漿を用いた凝固促進活性の評価 ACE910はFVIIIと同様に血漿凝固促進活性を示した インヒビタ インヒビター（抗FVIII抗体）の存在下でも奏功した （抗FVIII抗体）の存在下でも奏功した 120 100 血友病患者血漿 80 APT
Slide 50: FVIII代替BiAbのin vivo活性
FVIII代替BiAbのin vivo活性 カニクイザル血友病Aモデルでの止血効果（左図） ACE910は、FVIIIと同様に止血効果を示した サルでの静脈内及び皮下投与後の抗体の体内動態（右図） 皮下投与におけるACE910の生物学的利用率はほぼ100%であった ACE910の血中半減期は約3週間であった 自社データ 組換え型ブタFVIII 100 推移 して） 910濃度推移 ロビン濃度推 10 0 U/ U/kgg IV x 5 値を100 %とし ACE910 6 mg/kg SC （μg//mL） 3 mg/kg IV bolus 10 出血刺激前値 血漿
Slide 51: BiAbの課題は工業生産
BiAbの課題は工業生産 ⽬的のBiAb 2つの重鎖と2つの軽 10種類もの組 鎖を発現させると、 み合わせがで きてしまう Using common light chain for 2 different heavy chains 2つの重鎖と2つの軽鎖を発現させると10種もの異なる組合せの抗体が産生 され、目的のBiAbはその一つに過ぎない 他の間違った組合せの抗体は不純物として存在するだけでなく、目的のBiAb の作用を阻害する場合がある どの組合せの抗体も物理化学的特性は類似しているため、この混合物から どの組合せの抗体も物理化学的特性は類似しているため この混合物から 目
Slide 52: ART-IgはBiAbの工業生産の課題を解消
ART-Ig はBiAbの工業生産の課題を解消 X Y 工業生産は 業生産は 困難 ①BiAbの軽鎖を共通化する技術 軽鎖可変領域のCDRをシャッフリングして効率的に共通化 ART-Ig ②BiAbを効率的に精製する技術 2つの重鎖に電荷的違いを導入して精製を容易にする ③BiAbを優先的に産生させる技術 2つの重鎖の電荷的相互作用を利用してヘテロ会合化を促進 X Y 通常のIgGの工業生産プラット フォームで生産が可能 52
Slide 53: ART-Ig ①：BiAbの軽鎖を共通化する技術
ART-Ig ①：BiAbの軽鎖を共通化する技術 ⽬的のBiAb 2つの重鎖と2つの軽 10種類もの 鎖を発現させると、 組み合わせが できてしまう ２つの重鎖に対して軽鎖を共通化 できれば、組み合わせは３種だけになる ⽬的のBiAb 53
Slide 54: ART-Ig ①：BiAbの軽鎖を共通化する技術
ART-Ig ①：BiAbの軽鎖を共通化する技術 抗原結合に関与す るのが３つのCDR 両方の軽鎖のCDRをシャッフ リングしたキメラ軽鎖を作製 両方の抗原への結 合を指標に共通化で きる軽鎖をスクリ きる軽鎖をスクリー ニング 軽鎖が共通化されたBiAb 54
Slide 55: ART-Ig ②：BiAbを効率的に精製する技術
ART-Ig ②：BiAbを効率的に精製する技術 技術適用前 通常のBiAbは、イオン交換 クロマトグラム（IEC）では ホモ抗体と分離できない Low pI High pI (－) (＋) 技術適用後 重鎖の可変領域にアミノ酸 置換で電荷の違いを導入 Middle pI Low pI High pI BiAbと他のホモ抗体は (－) (＋) IECで異なるピークとして 分離可能となった 自社データ 55
Slide 56: ART-Ig ③：BiAbを優先的に産生させる技術
ART-Ig ③：BiAbを優先的に産生させる技術 技術適用前 ~50% 理論的にはBiAbの産生率は 全体の抗体の50% ~25% ~25% CH3 ドメイン -+ 技術適用後 ~99% 両重鎖の界面領域（CH3）の アミノ酸を置換し、ヘテロ会合 アミ 酸を置換し、 テ 会合 化を促進することで、BiAbが ~1% ~1% 優先的に産生された 自社データ 自社デ タ ART‐Ig（①＋②＋③）を適用することにより、実績として2500L規模の製造プロセス で、通常抗体レベルの産生量と高い純度でBiAbを製造することに成功 56
Slide 57: バイスペシフィック抗体の医薬への応用
バイスペシフィック抗体の医薬への応用 新規な機能の付与・標的抗原の拡大に有効 2種の抗原の同時結合による薬効増強 2種の病原物質の同時阻害による薬効増強（下図左） • 癌関連増殖因子の組み合わせ、免疫系因子の組み合わせ、など 同一抗原の異なるエピトープに結合することによる薬効増強 同 抗原の異なるエピト プに結合することによる薬効増強 2種の抗原の架橋による新規薬効の発現 2種の細胞を架橋することによる薬効発現（下図中） 同一細胞上の2種の膜蛋白質を架橋することによる薬効発現（下図右） 2種の蛋白質を接近させることによる薬効発現（例：FVIII代替抗体） T細胞
Slide 58: ART-Fc, TRAB, TwoB-Ig, ACT-Ig の技術紹介とその応用例
ART-Fc,, TRAB,, TwoB-Ig, g, ACT-Ig g の技術紹介とその応用例 中外製薬株式会社 研究本部 探索研究部 グル プマネジャ グループマネジャー 角田 浩行 2012. 12.18
Slide 59: がん領域に適用する抗体技術
がん領域に適用する抗体技術 ART-Fc (Asymmetric Re-engineering Technology-Fc region) TRAB (T cell Recruiting AntiBody)
Slide 60: 細胞膜上のがん抗原数に対応した抗体技術が必要
細胞膜上のがん抗原数に対応した 抗体技術 必要 抗体技術が必要 正常細胞 がん細胞 １個のがん細胞上の抗原発現数 103 104 抗体は細胞膜上の抗原を目印にして 105 106 低 標的細胞を見分けている 高 薬物 通常抗体 がん細胞 細胞 NK細胞 がん細胞 抗体薬物複合体(ADC) T細胞 がん細胞 ADCC活性増強技術 ART-Fc T細胞リクルート抗体技術 TRAB 60
Slide 61: Fcγ受容体の構造と機能
Fcγ受容体の構造と機能 活性化型Fcγ受容体 抑制型Fcγ受容体 細胞膜 FcγR IA FcγR IIA FcγR IIC FcγR IIIA FcγR IIIB FcγR IIB (CD64) (CD32A) (CD32C) (CD16A) (CD16B) (CD32B) マクロファージ マクロファージ NK細胞 NK細胞 好酸球、好中球 B細胞、プラズマ細胞 発現細胞 好酸球、好中球 血小板、好中球 マスト細胞 好酸球、好中球、単球 マクロファージ 単球 樹状細胞 単球、樹状細胞 単球 樹状細胞 単球、樹状細胞 単球 樹状細胞 単球、樹状細胞 マスト細胞 樹状細胞 マスト細胞、樹状細胞
Slide 62: 既存のADCC活性増強技術
Fcγ受容体IIIA結合向上による 既存のADCC活性増強技術 既存 活性増強技術 Fc領域の糖鎖構造の改変（低フコ Fc領域の糖鎖構造の改変（低フコース抗体） ス抗体） Roche / Glycart：GlycomabTM技術 協和発酵キリン / BioWa：PotelligentTM技術 Fc 領域 Fc領域のアミノ酸配列の改変 Xencor : XmAbTM技術 MacroGenics Fc領域 ART-Ig （バイスペシフィック抗体技術）を用いて より強力なADCC活性増強技術を検討 62
Slide 63: ART-Igを利用した独自のADCC活性増強技術
ART-Ig gを利用した独自のADCC活性増強技術 FcγRIIIAとFc領域の結合様式に着目 抗体Fc領域の左右の重鎖の異なるアミノ酸が結合に関与 左右の重鎖の異なるアミノ酸を改変すれば、FcγRIIIAとFc領域の結合は （ART Igを利用） 更に上昇する可能性がある （ART-Igを利用） FcγRIIIA結合に関与している領域のアミノ酸を網羅的に改変 1000抗体以上を作製し、各種Fcγ受容体 の結合活性や改変抗体の 1000抗体以上を作製し、各種Fcγ受容体への結合活性や改変抗体の 安定性を解析 FcγRIIIA FcγRIIIA X Y X X Y A鎖 B鎖 A鎖
Slide 64: ART-Fc：各種Fcγレセプターへの結合活性
γ ART-Fc：各種Fcγレセプターへの結合活性 ART-Fc*のFcγRIIIA結合活性は、2種類のアロタイプともに 低フコ ス抗体を大きく上回った 低フコース抗体を大きく上回った ＊ART-Fc: Asymmetric Re-engineering Technology-Fc 1.0E-10 高 IgG1 通常IgG1 1.0E-09 Afucosylated 低フコース抗体 低フコース抗体と比較して、 結合活性 中外ART-Fc Variant C mol/L) 1.0E-08 FcγRIIIAのアロタイプ(F)に対しても 高い結合が観察された FcγRへの結 KD (m 1.0E
Slide 65: ART-Fc：in vitroでのADCC活性
ART-Fc：in vitroでのADCC活性 ヒト末梢血細胞を用いたADCC活性評価 (E/T=50) 自社データ ドナーB ドナーC ドナーA 120 70 70 中外ART-Fc 中外ART-Fc 中外ART-Fc 100 低フコ ス抗体 低フコース抗体 60 低フコ ス抗体 低フコース抗体 60 低フコース抗体 抗体 細胞傷害率 (%) 通常IgG1 通常IgG1 害率 (%) 50 50 通常IgG1 害率 (%) 80 40 40 細胞傷害 細胞傷害 60 30 30 40 20 20 20 10 10 0 0 0 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 (10) 抗体濃度
Slide 66: TRAB: 独自のT細胞リクルート抗体技術
TRAB: ART-Igを用いた独自の T細胞リクルート抗体技術 細胞リク 抗体技術 １個のがん細胞上の抗原発現数 103 104 105 106 低 高 ART-Fc NK細胞 ADCC活性増強技術 がん細胞 T細胞リクルート抗体技術 TRAB 抗体の片腕でがん細胞上の抗原に結合し、 T細胞 がん細胞 もう一方の腕でT細胞上のCD3に結合する ことで T細胞とがん細胞の距離を近づけ ことで、T細胞とがん細胞の距離を近づけ 強力にがん細胞を傷害する 66
Slide 67: TRAB：in vitroにおける細胞傷害活性
TRAB：in vitroにおける細胞傷害活性 ヒト末梢血細胞を用いた細胞傷害活性評価 自社データ がん細胞上の抗原発現数（103レベル） がん細胞上の抗原発現数（104レベル） 140 TRAB TRAB 140 120 120 100 率 (%) 率 (%) 100 80 細胞傷害率 80 細胞傷害率 60 低フコース抗体 60 40 低フコース抗体 40 20 細 細 20 0 0 ‐20 ‐20 抗体濃度 (nM) 抗体濃度 (nM) TRABは低フ は低フコース抗体が効果を示さない低発現細胞でも 抗体が効果を示さな 低発現細胞でも 高い細胞傷害活性を示した 67
Slide 68: TRAB：腫瘍移植マウスでの抗腫瘍効果
TRAB：腫瘍移植マウスでの抗腫瘍効果 通常抗体 TRAB 自社データ 3000 3000 2500 2500 Vehicle TRAB m3) サイズ(mm 2000 Vehicle 2000 Vehicle 1500 1500 腫瘍サ 1000 1000 5 mg/kg 500 500 1 mg/kg 0 0 10 20 30 40 10 20 30 40 50 60 70 80 90 移植後日数 移植後日数 TRABは、通常抗体より少ない投与量で、移植した は 通常抗体より少ない投与量で 移植した 腫瘍を完全に消失させる強力な抗腫瘍効果を示した 68
Slide 69: 当社のがん領域に適用する次世代抗体技術
当社のがん領域に適用する次世代抗体技術 １個のがん細胞上の抗原発現数 103 104 105 106 低 高 抗体薬物複合体(ADC) 低フコース抗体技術（ADCC活性増強） ART-Fc (ADCC活性増強) TRAB (T細胞リクルート抗体技術) 独自のバイスペシフィック抗体技術（ART-Ig)を利用して、低発現の がん細胞でも傷害することが可能な新たな抗体技術を確立 これまでに標的に成り得なかった がん抗原を対象として より強力な抗腫瘍効果を有する抗体医薬品の創製が可能になる 69
Slide 70: 自己免疫疾患領域に適用する抗体技術 TwoB-Ig
自己免疫疾患領域に適用する抗体技術 TwoB-Ig (FcγRIIB selective binding technology-Immunoglobulin)
Slide 71: Fcγ受容体の構造と機能
Fcγ受容体の構造と機能 活性化型Fcγ受容体 抑制型Fcγ受容体 細胞膜 FcγR IA FcγR IIA FcγR IIC FcγR IIIA FcγR IIIB FcγR F R IIB (CD64) (CD32A) (CD32C) (CD16A) (CD16B) (CD32B) マクロファージ マクロファージ NK細胞 NK細胞 好酸球、好中球 B細胞、プラズマ細胞 発現細胞 好酸球、好中球 血小板、好中球 マクロファージ マスト細胞 好酸球、好中球、単球 単球 樹状細胞 単球、樹状細胞 単球 樹状細胞 単球、樹状細胞 単球 樹状細胞 単球、樹状細胞 マスト細胞 樹状細胞 マスト細胞、
Slide 72: 抑制型FcγRIIBに選択的に結合を増強した改変Fcはこれまで存在しなかった
抑制型FcγRIIBに選択的に結合を増強した 改変Fcはこれまで存在しなかった 活性化型FcγRIIAと抑制型FcγRIIBのアミノ酸配列は非常に 相同性が高く、これまで選択性を出すことは難しかった が高 FcγRIIAは血小板上に発現しているため、抗体がFcγRIIAに 強く結合すると 血小板を活性化するリスクがある 強く結合すると、血小板を活性化するリスクがある FcγRIIA FcγRIIB 活性化型 抑制型 マクロファージ B細胞、プラズマ細胞 好酸球、好中球、単球 発現細胞 血小板、好中球 マスト細胞、樹状細胞 単球、樹状細胞 マクロファージ マクロファ ジ 72
Slide 73: FcγRIIB選択的結合Fc (TwoB-Ig)の創製
FcγRIIB選択的結合Fc (TwoB-Ig)の創製 1000種類以上の抗体を作製し評価。FcγRIIBに選択的に結 種類以 抗体を作製 評価。 γ 選択 結 合を増強したFc領域を有するTwoB-Ig*の創製に成功 ＊TwoB TwoB-Ig Ig: FcγRIIB selective binding technology technology-Immunoglobulin Immunoglobulin FcγR IIA(H) IIA(R) IIB FcγRIIA(R)結合の 割合(%, vs IgG1) ヒト IgG1 1 1 1 TwoB‐Ig 0.1 1.6 130 活性化型のF
Slide 74: TwoB-Igは自己免疫疾患領域に適用できる抗体技術である
TwoB-Igは自己免疫疾患領域に適用できる 抗体技術である 自己免疫疾患 サイトカイン、免疫を 全身性エリテマトーデス 活性化する受容体 などの抗原 I型糖尿病 活性化型 潰瘍性大腸炎 免疫細胞 関節リウマチ 抑制型 乾癬 クローン病 クロ ン病 天疱瘡 サイトカインや免疫を活性化する受容体 重症筋無力症 などの抗原の中和だけでなく FcγRIIB などの抗原の中和だけでなく、FcγRIIB の結合増強により免疫細胞を抑制シグ 等々 ナルの導入することで、さらに薬効を向 上できる可能性がある 74
Slide 75: ライセンス対象の汎用抗体技術
ライセンス対象の汎用抗体技術 ART-Ig (Asymmetric Re-engineering Technology - Immunoglobulin) バイスペシフィック抗体技術 TwoB-Ig (FcγRIIB selective binding technology - Immunoglobulin) 抑制型Fcγ受容体選択的結合増強技術 ACT-Ig (Antibody Charge engineering Technology - Immunoglobulin) 抗体の血中滞留性を向上する技術 75
Slide 76: ACT-Ig: 抗体の半減期を延長する技術
ACT-Ig: 抗体の半減期を延長する技術 Antibodyy Charge g engineering g g Technology-Immunoglobulin gy g 抗体を負電荷に改変し、負電荷を有する血管内皮の細胞と 反発させることにより抗体の細胞内への取り込みを抑制する 抗体の血中半減期が延長する 多数の抗体に適用し、同様の効果が確認されている リ ド抗体 リード抗体 改変抗体 抗体濃度推移（カニクイザル） 漿中濃度(ug//mL) 改変抗体 抗体の結合活性、安定性を変えることなく 抗体血漿 リード抗体 表面を「負」電荷に改変 時間（日） 自社データ 76
Slide 77: 競合優位性のある抗体技術により革新的な抗体医薬品を創製します
競合優位性のある抗体技術により革新的な 抗体医薬品を創製します 当社は、オンリーワン、ナンバーワンの独自技術を用いて、 革新的な抗体医薬を創製し、世界の医療と人々の健康に 貢献します SMART-Ig SMART Ig （リサイクリング抗体 ART I ART-Ig スイーピング抗体） （バイスペシフィック抗体) TwoB-Ig 標的 TRAB （FcγRIIB選択的結合抗体） 抗原 （T細胞リクルート抗体） ACT-Ig ART-Fc （血中半減期延長技術） （ADCC活性増強抗体） 77
Slide 78: お問い合わせ先：広報IR部
お問い合わせ先：広報IR部 報道関係者 皆様 広報グ 報道関係者の皆様：広報グループ Tel : 03‐3273‐0881 e‐mail : pr@chugai‐pharm.co.jp p@ g p jp 担当：相川、河原、宮田、荒木 投資家の皆様：IRグループ TTell : 03‐3273‐0554 03 3273 0554 e‐mail : ir@chugai‐pharm.co.jp 担当 内田、時田、喜多村、蓑島 担当：内田、時田、喜多村、蓑島
Chugai Pharmaceutical — Technical Presentation (December 2012) on 6ix