Carna Biosciences, Inc. · TSE:4572

Carna Biosciences — Q3 2024 Earnings Presentation

61 slides from Carna Biosciences's earnings presentation, December 2024

  1. Slide 1: 2024年第3四半期 決算説明資料

    2024年第3四半期 決算説明資料 カルナバイオサイエンス株式会社

  2. Slide 2: 目次

    目次 1 臨床開発段階のパイプラインの現況 2 導出済みパイプラインの現況 3 第3四半期の業績 4 補足資料

  3. Slide 3: 臨床開発段階のパイプラインの現況

    臨床開発段階の パイプラインの現況 docirbrutinib（AS-1763） sofnobrutinib（AS-0871） monzosertib（AS-0141） docirbrutinib ：AS-1763の医薬品国際一般名称（INN） sofnobrutinib ：AS-0871の医薬品国際一般名称（INN） monzosertib ：AS-0141の医薬品国際一般名称（INN） 3

  4. Slide 4: 臨床開発段階のパイプライン

    臨床開発段階のパイプライン 化合物 標的 対象疾患 概況 フェーズ1b試験（米国）を実施中 多施設共同試験 主導：テキサス大学MDアンダーソンがんセンター 白血病科教授 Nitin Jain医師 docirbrutinib （AS-1763） BTK 血液がん • 前倒しで、用量拡大パートの投与を開始（10月） • 並行して、用量漸増パートを実施中 • 欧州血液学会（EHA2024）において有望な初期データを発表（6月） • フェーズ1試験（健康成人対象、オランダ）を完了 安全性、忍容性、並びに良好な薬物動態プロファイルと薬力学作用 sofnobrutinib 免疫・ を確認 BTK （AS-

  5. Slide 5: docirbrutinib (AS-1763)：概要

    docirbrutinib (AS-1763)：概要 B細胞性悪性腫瘍（血液がんの一種※）の治療を目指す経口剤 概要  既存のBTK阻害薬が効かなくなった患者様にも有効な薬剤を目指す ※CLL/SLL（慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫）、B-cell NHL（B細胞性非ホジキンリンパ腫） 治験実施施設 米国で、フェーズ1ｂ試験を実施中 現時点で9施設、拡大予定 • UC Irvine Health • Mount Sinai Comprehensive Cancer Center - 多施設共同試験 • Moffitt Cancer Center 臨床試験 - 主導：テキサス大学MD

  6. Slide 6: docirbrutinib (AS-1763)：次世代BTK阻害剤

    docirbrutinib (AS-1763)：次世代BTK阻害剤 docirbrutinib（AS-1763）：血液がんを対象に開発  低分子化合物  共有結合型および非共有結合型BTK阻害剤に対する薬剤耐性変異*と  非共有結合型 して報告されている変異型BTK（C481x, T474x, T316A, L528x）  高いキナーゼ選択性 を強く阻害  野生型/汎変異型BTK阻害剤*  2023年8月にフェーズ1b試験（米国）用量漸増パートの投与開始  経口投与可能  2024年10月に用量拡大パートの投与開始 *野生型/汎変異型BTK阻害剤 : 野生型BTKに加え、様々な

  7. Slide 7: docirbrutinib：フェーズ1b試験デザイン

    docirbrutinib (AS-1763)：フェーズ1ｂ試験デザイン 用量漸増パート 用量拡大パート コホート 1 CLL/SLL患者を対象 高用量 CLL/SLL・ B-cell NHL 中用量 患者を対象 低用量 600 mg BID コホート 2 B-cell NHL患者を対象 フェーズ2試験 高用量 推奨用量 中用量 （RP2D） 3+3デザイン 低用量 コホート 3 pirtobrutinib前治療歴のある 100 mg BID CLL/SLL、B-cell NHL患者を対象 高用量 中用量 CLL：慢性リンパ性白血病 いずれのコホートも SLL：小リンパ球性リンパ腫 • 2ライ

  8. Slide 8: docirbrutinib：フェーズ1b試験の初期結果（CLL患者）

    docirbrutinib (AS-1763)：フェーズ1b試験の初期結果（CLL患者） 2024年4月19日時点の結果 フェーズ1b試験・用量漸増パート 最新の情報は、2024年12月開催のアメリカ血液 • 少なくとも2ライン以上*の前治療歴を有するCLL患者**に 学会（ASH）年次総会で発表 docirbrutinib (AS-1763) を投与 • 早期（２サイクル後）から優れた抗腫瘍効果を確認 *治療ライン数：これまで治療されたレジメンの数 CLL: 慢性リンパ性白血病 **cBTKiおよびBCL2iを含む複数の前治療歴 §セントラル・ラボにおいて次世代シーケンス解析（CLL変異パネ

  9. Slide 9: docirbrutinib：フェーズ1b試験の初期結果まとめ

    docirbrutinib (AS-1763)：フェーズ1b試験の初期結果まとめ 2024年4月19日時点の結果 最新の情報は、2024年12月開催のアメリカ血液学会（ASH）年次総会で発表 • 大変有望な結果が得られています。 • 100mg BID投与の１名の患者（増悪による中止）を除き、8名の患者への投与が継続されています （前ページの棒グラフ右の緑色の矢印 ） • docirbrutinib (AS-1763) の副作用による投与中止症例は確認されていません （ibrutinib等で問題となっている心房細動や中等度以上の出血関連の副作用は報告されていない） 現在、用量漸増パートは500

  10. Slide 10: docirbrutinibに関する学会発表予定

    docirbrutinib (AS-1763) に関する学会発表予定 12月開催のASH*において、最新のフェーズ1b試験初期結果を含む、以下2題を発表予定 ＊ASH：第66回アメリカ血液学会年次総会（American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition) ・2024年12月7日～10日開催 docirbrutinibの非臨床研究に関する発表（発表番号：1850） Poster title: Impact of Docirbrutinib (AS-1763) Treatment in CLL: Preclinical Data a

  11. Slide 11: CLL Societyにスポンサーシップを提供

    docirbrutinib：CLL Society にスポンサーシップを提供 （開発コード：AS-1763） https://cllsociety.org/ CLL Society (米国） 慢性リンパ性白血病・小リンパ球性リンパ腫 （CLL/SLL）に関する世界的に認められた支援団体 URL：https://cllsociety.org/ Mission（使命） CLL Society は、慢性リンパ性白血病および小リンパ球性リンパ腫（CLL/SLL）に関す る包括的な、患者様中心・医師監修の非営利の支援団体です 患者様への情報提供、アドボカシー、支援、研究を通じて、CLL/SLLの患者様を

  12. Slide 12: 野生型/汎変異型BTK阻害剤

    docirbrutinib (AS-1763)：野生型/汎変異型BTK阻害剤  共有結合型BTK阻害薬はCLLを含む成熟B細胞腫瘍の有効な治療薬として幅広く使われています  多くの患者でBTKの481番目のシステイン残基（C481）がセリンに置き換わる変異が生じて、共有結合型BTK阻害剤の結合 が弱まり、薬剤耐性になることが報告されています  2023年に承認された非共有結合型BTK阻害剤pirtobrutinibに対する新たな薬剤耐性変異も報告されています  docirbrutinib (AS-1763) は、野生型に加え、共有結合型および非共有結合型BTK阻害剤に対する薬剤耐性変異

  13. Slide 13: 既存のBTK阻害剤の投与中止の主要な要因は不耐

    既存のBTK阻害剤の投与中止の主要な要因は不耐* 既存のBTK阻害剤の投与が中止にいたるのは不耐*によるところが大きい ibrutinib CLL発症後、最初の 米国では、約41％の患者がibrutinibによる治 投与中止の理由 治療における投与 再発後の投与 療を断念している 副作用 63.1％ 50.2％ その半数が副作用（心房細動、出血等）によ 疾患の進行 15.8％ 20.9％ 21.1％ 28.9％ る中止であることが報告されている その他 Mato AR, et al., Haematologica. 2018;103(5):874-879から引用 *不耐： 投与した薬剤の副作用

  14. Slide 14: 最初に想定される患者層

    docirbrutinib (AS-1763) : 最初に想定される患者層 共有結合型BTK阻害剤 非共有結合型BTK阻害剤 既存のBTK阻害剤 ibrutinib acalabrutinib zanubrutinib pirtobrutinib の投与 治療 BTK変異状況 野生型BTK 薬剤耐性変異型BTK(C481S, L528W, T474I, etc) 既存の薬剤に対する 不耐*・薬剤耐性*の発生 不耐* 薬剤耐性* 治療継続が困難な状態 1) Woyack J et al. J Clinical Oncology 2017;35:1437–1443. 2) Sasanka M et

  15. Slide 15: 競合薬との差別化

    docirbrutinib (AS-1763)：競合薬との差別化 ibrutinibに薬剤耐性となったB細胞性悪性腫瘍に効果が期待される非共有結合型BTK阻害剤 化合物 開発会社 開発段階 pirtobrutinib (LOXO-305) Lilly (Loxo) 承認/P3 nemtabrutinib (ARQ 531) Merck (ArQule) P3 TT-01488 TransThera P1 HMPL-760 HutchMed P1  最も先行している競合品のpirtobrutinibが本年米国で迅速承認された  pirtobrutinibとの差別化が最も重要な課題  pir

  16. Slide 16: 市場予測（B細胞性悪性腫瘍）

    docirbrutinib (AS-1763)：市場予測（ B細胞性悪性腫瘍） 現在 共有結合型BTK阻害剤 ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinibが使用されている ビジネスチャンス 共有結合型BTK阻害剤 を使い続けると、薬剤耐性を生じ阻害剤が効かなくなる 共有結合型BTK阻害剤が効かなくなった、B細胞性悪性腫瘍の治療薬が強く求められている  これに有効な阻害薬として、非共有結合型BTK阻害剤が注目されており、当社はdocirbrutinib (AS-1763) の 創製に成功した。先行競合品との差別化を図り、この超巨大市場で一定のシェアを獲得してブロ

  17. Slide 17: 血液がんを対象としたBTK阻害剤市場

    血液がんを対象としたBTK阻害剤市場 97億ドル 第１世代のBTK阻害剤は、副作用やC481S変異によ る薬剤耐性などの課題に直面している 56億ドル 副作用や薬剤耐性を克服した docirbrutinib (AS-1763) などの次世代 BTK阻害剤の開発が進められている BTK阻害剤のグローバル市場規模は依然として拡大 2018年 2023年 しており、2030年までに220億ドルに達すると予 想されている BTK阻害剤 グローバル売上高 https://www.insightaceanalytic.com （第１世代/共有結合型） 薬剤耐性 ： 薬剤のターゲットであるタンパク質に何らか

  18. Slide 18: sofnobrutinib (AS-0871)：概要

    sofnobrutinib (AS-0871) ： 概要 BTKキナーゼを阻害してB細胞、マクロファージ、マスト細胞などの免疫細胞の 作用機序 活性化を抑制することにより 対象疾患 自己免疫性炎症疾患の治療を目指す経口剤 フェーズ1試験（健康成人対象、オランダ）を完了 臨床試験 安全性、忍容性、並びに良好な薬物動態プロファイルと薬力学作用が確認され、 フェーズ2への移行が支持された  他のBTK阻害薬との差別化に重要な非臨床試験を実施 現況 期待通りの良好な速報結果を入手  パートナリング活動を実施中 18

  19. Slide 19: sofnobrutinib：非共有結合型BTK阻害剤

    sofnobrutinib (AS-0871)：非共有結合型BTK阻害剤 sofnobrutinib (AS-0871)：免疫・炎症疾患を対象に開発  低分子化合物  関節炎モデルで高い治療効果  非共有結合型  全身性エリテマトーデスモデルで効果  高いキナーゼ選択性  フェーズ１試験完了  経口投与可能  ライセンスアウトもしくは共同開発を目指す 2020年 2021年 2022年 2025年 フェーズ１ フェーズ２ CSUで開発することで短期間での SAD試験 MAD試験 POC取得が可能！ 慢性特発性蕁麻疹(CSU) • 健康成人対象 • 健康成人対象 • 新製剤BAパ

  20. Slide 20: sofnobrutinib：他のBTK阻害剤との差別化試験

    sofnobrutinib : 他のBTK阻害剤との差別化試験（催奇形性） （開発コード：AS-0871） 他のBTK阻害薬との差別化に重要な非臨床試験（胚・胎児発生毒性試験）を実施し、 期待通りの良好な速報結果を入手しました sofnobrutinib (AS-0871) は催奇形性*が認められず、 慢性特発性蕁麻疹 (CSU) の治療薬に適しています 既存のBTK阻害剤の多くは、催奇形性*が認められるため女性への使用が 制限されます sofnobrutinib (AS-0871) は、ウサギ・マウス胚・胎児発生毒性試験にお いて、母体及び胎児に薬物起因性の異常がなく、催奇形性が認められて

  21. Slide 21: sofnobrutinib：重要な治療標的 慢性特発性蕁麻疹

    sofnobrutinib：重要な治療標的 慢性特発性蕁麻疹（CSU） （開発コード：AS-0871） 原因が不明で、１か月以上持続する蕁麻疹（瘙痒を伴った一過性の紅斑と膨疹が出没を繰り返す皮膚疾 患）を慢性特発性蕁麻疹と呼ぶ。症状が数か月から数年続く。患者のQOLを大きく損なう 慢性特発性蕁麻疹の課題  既存の治療薬でコントロールできない患者がいる  医療経済的損失が大きい。特に疾患活動性の高い患者さん 有効な治療のアンメットニーズが において、社会的・経済的に大きな負担となっている* 高く大きな潜在市場が存在する  患者数が多い。人口の1％が罹患している* ＊Br J Dermato

  22. Slide 22: 慢性特発性蕁麻疹（CSU）

    慢性特発性蕁麻疹（CSU） 慢性特発性蕁麻疹は慢性的な痒み、膨疹、血管性浮腫などの症状が６週間以上続く消耗性の皮膚疾患 CSUを誘発する特定の外部刺激はないものの、免疫系が 症状 関係している可能性がある  約半数のCSU患者において、抗ヒスタミン薬の効果が不十分 突発的に症状  根治的治療がない 慢性的で消耗性 が現れ、再発 6週間以上継続 を繰り返す  重症度の高い患者さんは、生活の質 (QoL) が著しく低下し、 消耗性の症状に苦しんでいます 膨疹 痒み 市場規模 患者数 28億ドル 2020年、主要7市場 2.8 百万人  主要7市場におけるCSUの市場規模は、2030年には8

  23. Slide 23: sofnobrutinibの潜在市場規模

    sofnobrutinib（AS-0871）の潜在市場規模 優先的に開発を進める疾患 CSU 天疱瘡 市場予測 市場予測 疾患名 患者数 （百万ドル） (百万ドル） 8,000 800 • 患者数：2.8百万人* 6,000 600 CSU • 世界で76百万人が罹患 4,000 400 2,000 200 天疱瘡 • 患者数：4万人* 0 0 2020年 2030年 2022年 2030年 *主要7市場 適応拡大の可能性がある疾患 疾患名 患者数 市場規模予測 全身性 世界の全身性エリテマトーデス患者数は10万 2030年までに35億ドルに拡大 エリトマトーデス 人当たり15.87～108.

  24. Slide 24: monzosertib (AS-0141)：CDC7阻害剤

    monzosertib (AS-0141) ： CDC7阻害剤 概要 CDC7キナーゼを阻害して細胞の増殖を抑制し 悪性腫瘍の治療を目指す経口剤です 固形がん及び血液がん患者を対象とした フェーズ１試験（日本）を実施中 臨床試験  用量漸増パートを実施中 の概況  2024年に拡大パートに移行目標 治験実施施設 - 国立がん研究センター中央病院及び東病院 - がん研有明病院（拡大パートから参加予定） 24

  25. Slide 25: monzosertib：CDC7阻害剤

    monzosertib (AS-0141)：CDC7阻害剤 monzosertib (AS-0141)：がんを対象に開発  低分子CDC7阻害剤  様々ながん種のがん細胞の増殖を強く阻害  高いキナーゼ選択性  各種ヒト腫瘍移植動物モデルにおいて優れた抗腫瘍効果  ファーストインクラスの可能性  日本で固形がん及び血液がん患者を対象としたフェーズ１試験  経口投与可能 を実施中 2021年 2022年 2023年 2026年 フェーズ1 フェーズ2 固形がん・血液がん 固形がん + 血液がん （実施中） （実施中） • 拡大パート 単剤 ／ 併用 • 用量漸増パート • 多施設

  26. Slide 26: monzosertib：血液がんを対象とした用量漸増パートを開始

    monzosertib : 血液がんを対象とした用量漸増パートを開始 （開発コード：AS-0141） 非臨床試験 フェーズ1試験 monzosertib (AS-0141) の 対象：進行・再発・難治性又は遠隔転移を伴う 各種がんの35細胞株に対する増殖抑制効果 悪性腫瘍患者 （各バーは１～7種類の細胞株の平均値を表す） 弱 血液がん患者を対象とした用量漸増パートを 開始し、最初の患者に投与開始 薬 剤 の 3+3デザイン 効 N=3 果 N=3 用量レベル3 1日2回 N=3 用量レベル2 強 1日2回 50 mg 1日2回 固形がん 血液がん 実施中  monzosertib (AS-0

  27. Slide 27: monzosertib：フェーズ1試験

    monzosertib (AS-0141)：フェーズ1試験 がん患者を対象にしたフェーズ１試験  血液がんを含めるため、進行・再発・難治性又は遠隔転移を伴う悪性腫瘍患者を対象としたフェーズ１試験に変更  フェーズ1試験は、用量漸増パートおよび拡大パートの2段階  安全性、忍容性、最大耐用量（MTD）、探索的抗腫瘍効果、薬物動態/薬力学（PK/PD）等を評価するとともに、フェーズ2 試験の推奨用量を決定することが主要目的  40 mg BID以上で薬力学的作用を確認  用量漸増パート  拡大パート 20 - 300 mg 固形がん BID 単剤 フェーズ2試験 5 Days ON /

  28. Slide 28: monzosertib：フェーズ1用量漸増パート：連日投与

    monzosertib : フェーズ1 用量漸増パート：連日投与 （開発コード：AS-0141） As of Oct. 31, 2024 5投2休*の投与方法において、反復投与による安全性上の懸念が少ないことが判明したため、薬効の 最大化を目的として、CDC7の持続的な阻害を可能とする連日投与に変更しました（休薬なし） 用量漸増パート：固形がん  80 mg BID （1日2回）の連日投与で安全性、忍容性が確認されました  有効性判定が可能な患者7名のうち、5名がSD（安定）を達成しました（50 mg BID および80 mg BID）  50 mg BIDの連日投与を受けている１名はL

  29. Slide 29: 導出済みパイプラインの現況

    導出済み パイプラインの現況 1 DGKα阻害剤（Gilead Sciences, Inc. ) 2 住友ファーマ株式会社との共同研究 29

  30. Slide 30: 導出済みパイプライン

    導出済みパイプライン 化合物 マイルストーン 受領済マイルス 進捗状況 契約一時金 ロイヤリティ 契約地域 契約時期 （対象疾患） 総額 トーン DGKα阻害剤 上市後の売上高 マイルストーン Gilead GS-9911 20M＄ 450M $ に応じた一定の 全世界 2019年6月 2回達成 フェーズ1試験 Sciences （がん免疫） （約21億円） （約630億円） 料率 計15M$ へ導出 （約18億円） － 80百万円 上市後の売上高 住友ファーマ 前臨床候補化合物 （精神神経 （契約一時金＋ 約106億円 に応じた一定の 全世界 2018年3月 との共同研究 を探索中 疾患）

  31. Slide 31: DGKα阻害剤

    DGKα阻害剤 パートナー Gilead Sciences, Inc.（ギリアド社） にライセンスアウト（2019年６月） －開発・商業化にかかる全世界における独占的な権利を供与－ • 契約一時金 20百万ドル（約21億円） 契約金額 • 開発状況や上市などに応じたマイルストーン最⼤450百万ドル（630億円） ロイヤリティ • 上市後の売上⾼に応じた一定比率のロイヤリティ 臨床候補化合物：GS-9911 J.P. Morgan Annual Healthcare Conference（2024年１月）において、 ギリアド社はがん治療のNext Generation Targetとして、DGK

  32. Slide 32: 住友ファーマ株式会社との共同研究

    住友ファーマ株式会社との共同研究 住友ファーマ株式会社 パートナー 2018年3月に契約締結（対象地域は全世界） • 契約一時金 80百万円 （契約一時金＋研究マイルストーン） 契約金額 • 開発状況や上市などに応じたマイルストーン最⼤106億円 ロイヤリティ • 上市後の売上⾼に応じた一定比率のロイヤリティ ① 精神神経疾患と関連のあるキナーゼを阻害する低分子化合物の 探索研究を共同で実施する ② 2021年12月に共同研究契約の期間を延長 ③ 現在前臨床候補化合物を探索中 32

  33. Slide 33: 第3四半期の業績

    RNA BIOSCIENCES 33

  34. Slide 34: 2024年12月期 第3四半期累計 連結経営成績の概況

    2024年12月期 第3四半期累計 連結経営成績の概況 2023年 2024年 2024年 （百万円） 第3四半期 第3四半期 増減率 通期計画 要因 累計 累計 △224 売上高 711 487 △31.5% 925 △224 創薬支援 711 487 △31.5% 925 • 国内は堅調に推移したものの海外が想定以上にふるわず減収 創薬 ― ― ― ― 営業損益 △1,201 △1,578 △376 △2,201 創薬支援 218 △13 △232 229 創薬 △1,420 △1,564 △144 △2,431 • 開発段階プログラムへの積極的な投資を継続 経常損益 △1,203 △1,

  35. Slide 35: バランスシートの状況（連結）

    バランスシートの状況（連結） 2023年 2024年 （百万円） 12月期 増減額 主な増減理由 12月期 第3四半期末 現金及び預金△607 流 動 資 産 4,191 2,846 △1,345 売掛金△711 現金及び預金 2,889 2,281※ △607 ※2024年10月11日付第三者割当増資に よる資金調達金額は、9月末の現金及び 固 定 資 産 158 131 △27 預金に含まれておりません。 資 産 合 計 4,349 2,977 △1,372 現金及び預金 2,281百万円 1年内返済予定の長期借入金△74 流 動 負 債 375 242 △133 未払金△26 2024年

  36. Slide 36: 創薬支援事業売上高推移

    2024年12月期 第3四半期累計 創薬支援事業売上高推移 創薬支援事業 地域別売上高推移（連結） 前年比1.8％減 • 製薬企業と代理店向けタンパク質販売が好調に推移 その他 欧州 北米 国内 国内 • プロファイリングサービスも堅調に推移し、全体の （百万円） 900 2022年売上（米国）には、ギリアド社と 売上は前年と同水準で推移 809 のライセンス契約に関連した売上が寄与 800 前年比41.7％減 129 711 • 大口顧客において、キナーゼタンパク質を大量に使 700 米国 用するプロジェクトが一段落し、対前年で減収 50 109 600 • AI創薬企業向けプロファイリング

  37. Slide 37: Athosを割当先とする第三者割当増資

    資金調達 Athos* を割当先とする第三者割当増資 5月に引き続いて、2回目の実施（10月） ＊ Athos Capital Limited (Athos) が運用するファンド Athos Asia Event Driven Master Fund 払込日 2024年5月31日 2024年10月11日 払込金額の総額 362百万円 378百万円 資金使途 docirbrutinib (AS-1763) 及びmonzosertib (AS-0141) の開発費用 今後の資金調達 当社の最重点テーマであるdocirbrutinib (AS-1763) の臨床試験を遅滞なく進めるために、必要に応じ

  38. Slide 38: 補足資料

    = > >_> = <—ARNA BIOSCIENCES: 38

  39. Slide 39: docirbrutinib：変異型BTKに対する強い阻害活性

    docirbrutinib (AS-1763) : 変異型BTKに対する強い阻害活性  野生型および変異型BTKに対する酵素阻害活性 IC50 (nM) BTK[A] BTKC481S AS-1763 0.85 0.99 イブルチニブ : ibrutinib J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14129-14141. 39

  40. Slide 40: docirbrutinib：強い細胞活性と高いキナーゼ選択性

    docirbrutinib (AS-1763) : 強い細胞活性と高いキナーゼ選択性  細胞を用いた各種阻害活性評価  キナーゼ選択性プロファイリング IC50 (nM) BTK docirbrutinib ibrutinib (AS-1763) BTK自己リン酸化 BTK以外に6キナーゼ 1.4 1.1 (Ramos細胞) のみを阻害 CD69活性化 11 8.1 (ヒト全血) がん細胞増殖 1.8 0.75 OCI-Ly10細胞 がん細胞増殖 50倍以上 20 1030 OCI-Ly10 [BTK C481S]細胞 強い活性 正常細胞に対する影響 6370 6870 HEL299細胞

  41. Slide 41: docirbrutinib：ヒトB細胞リンパ腫に対する抗腫瘍効果

    docirbrutinib (AS-1763) : ヒトB細胞リンパ腫に対する抗腫瘍効果  ヒトB細胞非Hodgkinリンパ腫OCI-Ly10細胞 ibrutinib耐性BTK[C481S]ノックインOCI-Ly10細胞 株を皮下移植したマウス担癌モデル (n=8-10) 株を皮下移植したマウス担癌モデル (n=11) 800 2000 溶媒投与群 溶媒投与群 腫瘍の大きさ (mm3) 1500 腫瘍の大きさ (mm3) 600 ibrutinib投与群 400 1000 ** ibrutinib投与群 docirbrutinib (AS-1763) 200 500 投与群 docirbr

  42. Slide 42: docirbrutinib：FIHフェーズ1試験（健康成人対象）

    docirbrutinib (AS-1763) :FIHフェーズ１試験（健康成人対象） 試験デザイン Step 1 Step 2 用量漸増単回経口投与（SAD）パート 相対的バイオアベイラビリティ（BA）パート • プラセボ対照無作為化二重盲検試験 • 簡易製剤（溶液） • オープンラベル試験 • ６用量（８名/コホートA、8名/コホートB） • 別コホート（8名）を対象 • 各用量：実薬6例、プラセボ2例 • 100 mgタブレット製剤を簡易製剤と比較し、相対的 • 安全性，忍容性の評価 BAを評価 • 薬物動態および薬力学的評価（PD; CD69を指標とした B細胞活性化抑制活性） 登録

  43. Slide 43: docirbrutinib：SADパート

    docirbrutinib (AS-1763)：SADパート 安全性および忍容性  docirbrutinib (AS-1763) の600 mg（最高用量）単回投与までの用量で忍容性が確認されました  重篤な有害事象（AE）の発現はありませんでした  1名の被験者において、2件のグレード2のAEが報告されたが、薬剤には無関連と判断されました  その他に報告されたAEは、軽度のものであり、発現頻度に用量相関性はありませんでした  安全性評価として実施した全てのパラメータ（血液検査、心電図、バイタルサイン等）においても、 薬剤投与に関連する変化はなく、安全性が確認されました ＜doci

  44. Slide 44: docirbrutinibの薬力学的作用

    docirbrutinib (AS-1763) の薬力学的作用  副次的に評価した薬力学の試験で、docirbrutinib (AS-1763) の5 mg投与から用量依存的にB細胞の活性化（CD69を指標） が抑制されました  B細胞の活性化抑制は、100～600 mgのdocirbrutinib (AS-1763) 投与後1～2時間で最大に達し（80%以上の抑制）、その 強い抑制効果は、100, 300, 500, 600 mgの投与後、それぞれ2, 6, 8, 8時間まで持続しました  PK-PD相関解析の結果、B細胞活性化抑制のIC50値は10.5 ng/mLと算出されました ＜

  45. Slide 45: docirbrutinib：BAパート

    docirbrutinib (AS-1763)：BAパート  BAパートにおいて、100 mgタブレット製剤は、溶液製剤と比べて少し暴露が低いものの、 ほぼ同等のPKプロファイルを示しました  これらの結果から、再発/難治性CLLおよびB-cell NHL患者を対象とした第1b相試験において、 docirbrutinib (AS-1763) タブレット製剤の1日2回投与レジメンが推奨されました ＜docirbrutinib (AS-1763) の単回投与後の血中薬物濃度の時間推移：簡易製剤 vs タブレット製剤＞ 簡易製剤（溶液）100 mg (n=6) タブレット製剤 100 mg (n

  46. Slide 46: docirbrutinib：フェーズ1試験の結果

    docirbrutinib (AS-1763)：フェーズ1試験の結果 試験の目的 健康成人にdocirbrutinib (AS-1763) を単回経口投与して、以下の項目を調査  血液中のdocirbrutinib (AS-1763) の濃度  安全性（血液検査、心電図、バイタルサイン等）  B細胞の活性化をどの程度抑制するか 試験の結果 5 mg, 25 mg, 100 mg, 300 mg, 500 mg, 600 mgを投与した結果、 以下のことを確認  血液中のdocirbrutinib (AS-1763) の濃度は投与量に応じて十分に上昇した  すべての安全性評価項目におい

  47. Slide 47: sofnobrutinib：優れたキナーゼ選択性

    sofnobrutinib (AS-0871) : 優れたキナーゼ選択性  不活性型BTKキナーゼを標的にして高選択的BTK阻害剤を創出  キナーゼ選択性プロファイリング BTK BTK以外には同じTEC ファミリーのTECと BMXのみを阻害 BTK[A] BTK[U] IC50 BTK IC50 (nM) < 10 nM BTK[A] BTK[U] 10 – 100 nM 100 – 1000 nM sofnobrutinib (AS-0871) 3.4 0.3 47

  48. Slide 48: sofnobrutinib：優れた薬効

    sofnobrutinib (AS-0871) : 優れた薬効  薬物動態／薬力学（PK/PD）解析  受身皮膚アナフィラキシー反応マウスモデル sofnobrutinib (AS-0871) をマウスに経口投与後、 120 血液中BTKの自己リン酸化阻害活性を解析した 100 sofnobrutinib sofnobrutinib sofnobrutinib 80 % of Vehicle 溶媒群 60 40 * 20 0 溶媒群 sofnobrutinib (AS-0871) (30 mg/kg)  コラーゲン誘発関節炎マウスモデル 溶媒群 sofnobrutinib (AS-087

  49. Slide 49: sofnobrutinib：フェーズ1試験

    sofnobrutinib (AS-0871)：フェーズ1試験 フェーズ1：オランダ SAD試験（健康成人対象）  全ての用量で安全性および忍容性を確認  良好な薬物動態プロファイル フェーズ1：オランダ  強い薬力学的作用 MAD試験（健康成人対象）  簡易製剤で実施 複数の新製剤を用いた相対的バイオアベイラビリティを評 BAパート 価し、ベストな製剤を選択 MADパート 2週間反復投与試験による、安全性・忍容性、血中濃度、 複数の新製剤を開発 薬力学的作用を評価 49

  50. Slide 50: sofnobrutinib：フェーズ1 SAD試験

    sofnobrutinib (AS-0871) :フェーズ１SAD試験 SAD試験（完了） Step 1 Step 2 単回投与用量漸増試験 (SAD) • ６用量（８例／群） • 各用量：実薬6例、プラセボ2例 • 安全性，忍容性の評価 • 食事の影響 • 薬物動態および薬力学的評価  全ての用量で安全性および忍容性を確認  薬物動態も良好  薬力学的評価として実施したB細胞および好塩基球の 活性化も100 mg以上の用量で強力に阻害  MAD試験は新製剤に切り替えて実施 50

  51. Slide 51: sofnobrutinibの薬力学的作用

    sofnobrutinib (AS-0871) の薬力学的作用  副次的に評価した薬力学の試験で、sofnobrutinib (AS-0871) の投与量依存的に好塩基球およびB細胞の活性化 が抑制され、100 mg以上の用量で強い阻害活性が持続的に観察されました  好塩基球は、アレルギー疾患の発症に重要なヒスタミンやロイコトリエンのような化学伝達物質の放出に関与し ています。またB細胞は、リウマチや全身性エリトマトーデスのような自己免疫疾患において、異常なBCRシグ ナルによる自己抗体の産生に関わっていると考えられています  今回の臨床試験において、sofnobrutinib (AS-

  52. Slide 52: sofnobrutinib：フェーズ1 MAD試験BAパート

    sofnobrutinib (AS-0871) : フェーズ１MAD試験BAパート  健康成人を対象とした非盲検、単回投与試験  空腹時及び食後投与のクロスオーバー試験としてデザイン  カプセル製剤およびタブレット型製剤を用いた本BAパートでの投与が完了 ピリオド 1 ピリオド 2 グループ 1 空腹時投与 食後投与 完了 (n = 4) (n = 4) コホート A ランダム化 カプセル製剤 登録 (n=8) 食後投与 空腹時投与 グループ2 完了 (n = 4) (n = 4) 空腹時投与 食後投与 グループ 1 完了 (n = 4) (n = 4*) コホート ランダム化 タブレッ

  53. Slide 53: sofnobrutinib：フェーズ1 MAD試験MADパート

    sofnobrutinib (AS-0871) : フェーズ１MAD試験MADパート  健康成人男女を対象とした二重盲検、プラセボ対照、無作為化MAD試験  3段階の用量について、14日間の反復投与後、sofnobrutinib (AS-0871) の安全性、忍容性、血中濃度、薬力学 的作用を評価  すべての投与がスケジュール通り完了  確定結果を反映した報告書を最終化（2023年11月） それぞれ14日間の反復経口投与 コホート D • 報告された有害事象のほとんどは軽度 300 mg BID • 有害事象の頻度及び重症度について、用量依存的に n=8 増加する傾向は確認されず コホ

  54. Slide 54: sofnobrutinib：フェーズ1試験の結果(1)

    sofnobrutinib (AS-0871) ：フェーズ1試験の結果(1) SAD試験の目的 健康成人にsofnobrutinib (AS-0871) を単回経口投与して、以下の項目を調査  血液中のsofnobrutinib (AS-0871) の濃度  安全性（血液検査、心電図、バイタルサイン等）  B細胞、好塩基球の活性化をどの程度抑制するか SAD試験の結果 5 mg, 25 mg, 100 mg, 300 mg, 600 mg, 900 mgを 投与した結果、以下のことを確認  血液中のsofnobrutinib (AS-0871) の濃度は投与量に応じて十分に上昇した 

  55. Slide 55: sofnobrutinib：フェーズ1試験の結果(2)

    sofnobrutinib (AS-0871) ：フェーズ1試験の結果(2) MAD試験MADパートの内容  健康成人男女を対象とした二重盲検、プラセボ対照、無作為化反復投与用量漸増試験  sofnobrutinib (AS-0871) 50、150、300 mgの3用量を1日2回、14日間反復投与  安全性、忍容性、血中薬物濃度および薬力学的作用を評価 MAD試験MADパートの結果  有害事象のほとんどは軽度  有害事象の頻度及び重症度について、用量依存的に増加する傾向は確認されず  投与用量に依存して血中薬物濃度が増加、良好な薬物動態プロファイルを確認  sofnobruti

  56. Slide 56: monzosertib (AS-0141)：作用機序

    monzosertib (AS-0141) CDC7キナーゼ阻害剤：monzosertib (AS-0141) の作用機序  CDC7 (cell division cycle 7) は、セリン／スレオニンキナーゼの1種であり、細胞周期において染色体複製開始の制御 に重要な役割をしています  近年、様々ながんでCDC7が過剰発現していることが報告されており、CDC7阻害剤は、がんの新しい治療薬として 期待が寄せられています 正常細胞 正常細胞は、細胞周期の制御が正常であるため、 CDC7活性が阻害されても細胞死が誘導されません がん細胞 がん細胞では、細胞周期の制御に異常をきたし ているた

  57. Slide 57: monzosertib：ユニークな阻害様式

    monzosertib (AS-0141) : ユニークな阻害様式  monzosertib (AS-0141) はCDC7キナーゼに対して  monzosertib (AS-0141) は遅い解離速度をもつ 時間依存性の阻害活性を示す 可逆的CDC7キナーゼ阻害剤 CDC7キナーゼと阻害剤をプレインキュベーション後に酵素反応を開始 monzosertib 溶媒コントロール 他CDC7阻害剤 酵素反応 monzosertib (AS-0141) CDC7阻害活性 IC50値（1 mM ATP存在下） プレインキュベーションなし プレインキュベーションあり 0 50 100 150 200

  58. Slide 58: monzosertib：高いキナーゼ選択性

    monzosertib (AS-0141) : 高いキナーゼ選択性  キナーゼ選択性プロファイリング  ヒットキナーゼのIC50値（1 mM ATP存在下） 1 mM ATP存在下、プレインキュベーションあり IC50 (nM) プレインキュベーション なし あり CDC7 503 約210倍に向上 2.4 PIM1 30 34 CLK1 212 206 CDC7 CLK2 270 227 GSK3α 189 251 IC50 < 10 nM 10 – 100 nM プレインキュベーションで阻害活性が向上するのはCDC7のみ 100 – 1000 nM 58 J Med Chem. 202

  59. Slide 59: monzosertib：強い細胞活性

    monzosertib (AS-0141) : 強い細胞活性  持続性のあるキナーゼ阻害作用  様々ながん種のがん細胞の増殖を抑制 がん細胞をmonzosertib (AS-0141) で処理後、薬剤を取 り除いたのち、基質（MCM2）のリン酸化阻害作用を測定 44 Cancer cell lines (Oncolines at NTRC) 1 乳がん DMSO monzosertib 大腸がん 0.5 血液がん Time after wash-out 0h 24 h 0h 24 h 腎がん Log10 IC50/IC50mean 肺癌 皮膚がん 24時間後でも 0 頭頸部がん pMCM2

  60. Slide 60: monzosertib：優れた抗腫瘍効果

    monzosertib (AS-0141) : 優れた抗腫瘍効果 ヒト結腸直腸癌細胞株SW620を皮下移植したマウス担癌モデルに対する monzosertib (AS-0141)の抗腫瘍効果 腫瘍の大きさ平均推移（n=10) 最終日の腫瘍重量 *** 2.5 *** 1500 溶媒投与群 2.0 腫瘍重量 (g) 1000 腫瘍の大きさ (mm3) 1.5 1.0 500 monzosertib *** 投与群② 0.5 monzosertib *** 投与群① 0 0.0 0 5 10 15 20 25 溶媒群 monzosertib monzosertib 投与群① 投与群② 薬剤投与開始

  61. Slide 61: 免責事項・会社情報

    本資料は投資家の皆様への情報提供のみを目的としたものであり、売買の勧誘を目的としたものではありません 本資料における、将来予想に関する記述につきましては、目標や予測に基づいており、確約や保証を与えるものではありません 将来における当社の業績が、現在の当社の将来予想と異なる結果になることがある点を認識された上で、ご利用下さい ま た 、業界等に関する記述につきましても、 信頼できると思われる各種デ ー タに基 づ い て 作成 さ れてい ま す が 、当 社 はその 正 確 性 、 完全性を保証するものではありません 本資料は、投資家の皆様がいかなる目的に利用される場合においても、ご自身の判断

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