Astellas Pharma Inc. · TSE:4503
Astellas Pharma — Investor Day (December 2022)
31 slides from Astellas Pharma's investor day presentation, Dec 9, 2022
Slide 1: 標的タンパク質分解誘導 R&Dミーティング
標的タンパク質分解誘導 2022年12月9日 R&Dミーティング
Slide 2: 注意事項
注意事項 2 この資料に記載されている現在の計画、予想、戦略、想定に関する記述およびその他の過去の 事実ではない記述は、アステラス製薬の業績等に関する将来の見通しです。これらの記述は経営 陣の現在入手可能な情報に基づく見積りや想定によるものであり、既知および未知リスクと不確 実な要素を含んでいます。様々な要因によって、これら将来の見通しは実際の結果と大きく異なる 可能性があります。その要因としては、（i）医薬品市場における事業環境の変化および関係法規 制の改正、（ii）為替レートの変動、（iii）新製品発売の遅延、（iv）新製品および既存品の販売活動 において期待した成果を得られない可能性、（
Slide 3: アジェンダ
アジェンダ 3 イントロダクション I 安川 健司 代表取締役社長CEO 標的タンパク質分解誘導におけるリーディングポジションの確立 II 早川 昌彦 プロテインデグレーダー部門長 クロージング III 志鷹 義嗣 研究担当（Chief Scientific Officer）
Slide 4: イントロダクション 代表取締役社長CEO
AVYbOF OV ay Wrastellas Zyl Al RAH AL RCEO
Slide 5: 新規Primary Focus「標的タンパク質分解誘導」
新規Primary Focus 「標的タンパク質分解誘導」 5 確立した競争力のある技術プラットフォームから継続的にプログラムを創出するために、 積極的に経営資源を投入 異常タンパク質に Primary Focus 「標的タンパク質分解誘導」 起因するがん 以下の基準を満たし、新たにPrimary Focusに選定 • 科学的妥当性： 新しいモダリティであるタンパク質分解誘導剤の技術プラット フォームを確立 標的タンパク質 • 実行可能性： 分解誘導 長年培ってきた低分子化合物の合成・製造ケイパビリティ、 およびがん領域での開発ケイパビリティを活用 • リードプログラムの同定と後続プログラムの
Slide 6: 本日の発表内容
本日の発表内容 6 標的タンパク質分解誘導におけるリーディングポジションの確立 Undruggable標的への ASP3082 アクセスを可能とする の製品ポテンシャル 技術プラットフォーム 新規プログラムを Primary Focusの 早川 昌彦 継続的に創出する 応用展開性 プロテインデグレーダー部門長 ケイパビリティ
Slide 7: 標的タンパク質分解誘導におけるリーディングポジションの確立
標的タンパク質分解誘導における リーディングポジションの確立 早川 昌彦 プロテインデグレーダー部門長
Slide 8: KEY POINTS
KEY POINTS 8 Undruggable標的への ASP3082 アクセスを可能とする の製品ポテンシャル 技術プラットフォーム 新規プログラムを Primary Focusの 継続的に創出する 応用展開性 ケイパビリティ
Slide 9: KEY POINTS
KEY POINTS 9 Undruggable標的への ASP3082 アクセスを可能とする の製品ポテンシャル 技術プラットフォーム 新規プログラムを Primary Focusの 継続的に創出する 応用展開性 ケイパビリティ
Slide 10: 'Undruggable'標的
技術プラットフォーム ‘Undruggable’標的 10 Undruggable標的の例 Druggable標的 Undruggable標的 活性部位 化合物 化合物 低分子GTPase 転写因子 活性部位への結合や構造変化など 明確な活性部位がないなどの要因により、 （例：KRAS、NRAS) （例：c-Myc、β-catenin） により、機能制御が可能 結合するだけでは十分に機能制御できない ため、薬のターゲットになりにくいと考えられ ている 低分子化合物による阻害に適した 残りの約80%は、結合ポケットが浅く、 活性結合部位（深いポケット）を有 undruggableとされている1
Slide 11: タンパク質分解誘導剤は細胞内Undruggable標的へのアクセスを可能とする
技術プラットフォーム タンパク質分解誘導剤は細胞内Undruggable標的へのアクセスを可能とする 11 重要なモダリティである タンパク質分解誘導剤は、生体内のタンパク質分解プロセスであるユビキチン・プロテアソーム系を利用する 標識されたタンパク質は分解 される。一方、タンパク質分解 誘導剤は遊離し、このプロセス が繰り返される 標的タンパク質 ユビキチン タンパク質分解誘導剤 E3 プロテアソーム タンパク質分解誘導剤は、標的 タンパク質分解誘導剤は、標的タンパク質とE3リガーゼを隣接 タンパク質バインダー、E3リガー させ、分解するための標識となるユビキチンを、標的タンパク質 ゼバイン
Slide 12: 他のモダリティに対するタンパク質分解誘導剤の利点
技術プラットフォーム 他のモダリティに対するタンパク質分解誘導剤の利点 12 細胞内標的 細胞外標的 分子量 共有結合型薬物 タンパク質分解誘導剤 中分子 核酸医薬 タンパク質医薬 （例：不可逆的結合型 （例：環状ペプチド） （例：siRNA） （例：抗体） 低分子化合物） タンパク質分解誘導剤の利点 Undruggable標的へのアクセス 生体バリア透過性 特異性 深いポケットを必要としないため、最大80%のタンパク 細胞膜や血液脳関門を通過することができ、分子量の 三者複合体を形成することにより、特定の標的を選択的に 質がタンパク質分解誘導剤の標的になり得る 大きいモダリティよりも固形がん
Slide 13: タンパク質分解誘導剤の開発状況
技術プラットフォーム タンパク質分解誘導剤の開発状況 13 IRAK4 BTK （びまん性大細胞型B細胞 （B細胞リンパ腫、 KT-474 リンパ腫、自己免疫疾患） 自己免疫疾患） NX-5948 NX-2127 KT-413 第Ⅰ相 KT-333 血液および固形がん 標的：STAT3 第Ⅱ相 第Ⅲ相 DT2216 血液および固形がん 上市 その他の標的 KRAS ASP3082 標的：BCL-xL （がん） 標的：KRAS G12D FHD-609 滑膜肉腫 標的：BRD9 ARV-110 ARV-471 ARV-766 AC682 エストロゲン受容体 アンドロゲン受容体 （乳がん） CC-
Slide 14: KEY POINTS
KEY POINTS 14 Undruggable標的への ASP3082 アクセスを可能とする の製品ポテンシャル 技術プラットフォーム 新規プログラムを Primary Focusの 継続的に創出する 応用展開性 ケイパビリティ
Slide 15: RAS遺伝子変異：主要ながん発症要因
ASP3082 RAS遺伝子変異：主要ながん発症要因 15 KRAS-GDP （非活性型） KRAS遺伝子変異により、 細胞の増殖スイッチが KRAS-GTP 「on」のまま持続する RASタンパク質はシグナル伝達経 （活性型） 路やその他の相互作用を制御す るGTPaseである RAF PI3K MAPK経路 PI3K経路 MEK AKT RAS遺伝子変異は主要ながん発 ERK mTOR 症要因の一つであり、KRAS、 NRAS、HRASが主に関与する 細胞増殖 KRAS遺伝子変異による制御不能な細胞増殖 KRAS変異には複数の種類が存 12番目のアミノ酸 在する 「G12C」、「G12D」
Slide 16: KRAS変異はがんのアンメットメディカルニーズを充足する上で重要な標的
ASP3082 KRAS変異は、がんのアンメットメディカルニーズの充足を目指す上で 16 取り組むべき重要な標的である KRAS G12C阻害剤が上市 14.1% され、KRAS変異を標的とする No approved drugs ことの妥当性が示されている KRAS (non-G12C) KRAS G12C 承認された薬剤のある標的 2 11.6% PIK3CA 新規がん BRCA1/2 症例 米国で新たに診断されたがん （米国、2020年） BRAFV600E 症例のうち、21万件（11.6%）で KRAS変異が認められた 1 ERBB2 G12C以外のKRAS変異については FGFR1/
Slide 17: 主要なKRAS変異のアンメットメディカルニーズ
ASP3082 主要なKRAS変異のアンメットメディカルニーズ：標的としての重要性 17 最も頻度の高いKRAS変異はG12D、G12V、G12C KRAS G12D変異* （各がん種における 発生割合） KRAS G12V変異* （各がん種における 発生割合） KRAS G12C変異* （各がん種における 発生割合） 膵管腺がん 21,301 (37.0%) 16,254 (28.2%) 大腸がん 18,548 (12.5%) 659 (1.1%) 未分化 12,503 (8.5%) (2.7%) 4,065 子宮体がん 1,120 (1.7%) 5,257 (8.0%) 4,089 (6.
Slide 18: KRAS G12Dは最も重要かつアプローチの困難な変異の一つである
ASP3082 KRAS G12Dは最も重要かつアプローチの困難な変異の一つである 18 KRASは、阻害剤が結合するポケットが浅いために KRAS G12C変異 KRAS G12D変異 機能を阻害することが難しく、新しい治療アプローチ 12番目の 12番目の が求められている アミノ酸 アミノ酸 G A C G V G A D G V KRAS G12Cと比較して、KRAS G12Dを阻害する ことはより困難である システインへの変異： アスパラギン酸への変異： 化合物を共有結合させる 強固な結合は困難 • 最近上市されたKRAS G12C阻害剤は、システイン ことが可能 残基を利用して不可
Slide 19: ASP3082は阻害剤と比較して優れた抗腫瘍効果を示す
ASP3082 ASP3082は阻害剤と比較して優れた抗腫瘍効果を示す（前臨床試験データ） 19 KRAS G12D変異を有するヒト膵臓がん細胞異種移植マウスモデル PK-59細胞 （KRAS G12D変異陽性） 1500 対照（溶媒） 腫瘍体積（mm3） KRAS 1000 阻害剤 阻害剤 （経口） @30 mg/kg 経口 2回/日 がん細胞 500 移植 KRAS 分解誘導剤 分解誘導剤 （静脈内） （ASP3082） 0 @30 mg/kg 静脈内 0 5 10 15 2回/週 Days ASP3082 KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene h
Slide 20: KEY POINTS
KEY POINTS 20 Undruggable標的への ASP3082 アクセスを可能とする の製品ポテンシャル 技術プラットフォーム 新規プログラムを Primary Focusの 継続的に創出する 応用展開性 ケイパビリティ
Slide 21: KRAS G12Dを標的とするタンパク質分解誘導剤の研究の経緯
ケイパビリティ アステラスにおけるKRAS G12Dを標的とするタンパク質分解誘導剤の研究の経緯 21 積み上げてきた独自のバインダーのアセットとケイパビリティを有効活用し、ファーストインクラスを目指す タンパク質分解誘導剤の創出を加速 2010年代 2019年 2020年 2021年 2022年 2020年8月 2022年1月 Primary Focus候補 ASP3082を同定 IND提出 Primary Focus KRAS変異体阻害剤の研究開始 アステラスが培ってきた低分子化合物合成のケイパビリティ を活かし、独自のKRAS変異体バインダーを創出 2020年3月 2021年1月 202
Slide 22: Undruggable標的を制御可能なタンパク質分解誘導剤の創薬を推進
ケイパビリティ 独自のバインダーと複数の技術を組み合わせることで競合優位性を確立し、 22 Undruggable標的を制御可能なタンパク質分解誘導剤の創薬を推進 独自の標的タンパク質 標的タンパク質バインダー E3バインダー およびE3バインダー • KRAS変異体 • 複数のE3バインダー • 他のターゲット 課題 課題 結合 標的 有効性 タンパク質 E3 バインダー バインダー Undruggable標的に特異的に結合する化合物を 標的タンパク質バインダーが創製できたとしても、 創製することが技術的に困難 機能の阻害が困難 • 化学合成の専門家 • 最先端のモデリング技術 複数の技術の
Slide 23: 短期間でタンパク質分解活性を向上させ新薬候補を創出した最適化プロセス
ケイパビリティ 短期間でタンパク質分解活性を向上させ、新薬候補を創出した効率的な最適化プロセス 23 反発 構造の微調整 化合物最適化には、研究者 （リンカー、 の専門性とコンピューター 反発 バインダー） によるモデリングを統合した 38thタンパク質分解誘導剤 効果の高いシステムを用い、 1stタンパク質分解誘導剤 有効濃度 8thタンパク質分解誘導剤 ASP3082 わずか5ヶ月でASP3082を DMSO DMSO DMSO 0.003 創出した 0.03 0.01 0.03 0.01 (μM) 0.03 0.01 0.3 0.1 0.3 0.1 10 10 0.3 0.1 3 1 1
Slide 24: KEY POINTS
KEY POINTS 24 Undruggable標的への ASP3082 アクセスを可能とする の製品ポテンシャル 技術プラットフォーム 新規プログラムを Primary Focusの 継続的に創出する 応用展開性 ケイパビリティ
Slide 25: タンパク質分解誘導剤の様々な疾患における可能性
応用展開性 タンパク質分解誘導剤の様々な疾患における可能性 25 がん 応用展開 中枢神経系 免疫系疾患 標的タンパク質バインダーを他の標的に アクセスできるように変換することで、複数の 適応症や疾患領域への展開が可能になる GTPase 機能強化 代謝疾患 転写因子 E3リガーゼ 感染症 E3バインダーを他のE3リガーゼにアクセス できるように変換することで、タンパク質分解 タンパク質 分解誘導剤 誘導剤の特徴を最大限に発揮することができる 足場タンパク質 アダプター タンパク質 多種多様な標的 血液疾患 消化器疾患 パートナリング 外部のケイパビリティを積極的に獲得し、 社内の専門性と融合
Slide 26: 革新的なパートナーとの協働による技術プラットフォームの展開加速
応用展開性 革新的なパートナーとの協働により、技術プラットフォームの展開を加速 26 FIMECS社との提携により 応用展開 機能強化 RaPPIDS™技術を活用： • 効率的なタンパク質分解誘 導剤合成プラットフォーム • がん選択的E3バインダー 標的タンパク質バインダー： 標的 E3 E3バインダー： Undruggableとされてきた標的 タンパク質 に対する独自のバインダー バインダー 特異性、作用持続、知財性 バインダー + New partner + New partner 様々な疾患に関連する標的タンパク質 次世代のタンパク質分解誘導剤 RaPPIDS：Rapid Protei
Slide 27: Primary Focus「標的タンパク質分解誘導」の今後の展開
応用展開性 PRIMARY FOCUS 「標的タンパク質分解誘導」の今後の展開 27 1ST WAVE 2ND WAVE 3RD WAVE 変異KRAS KRAS以外のがん関連標的 がん以外の標的 （例：免疫関連標的） × × ASP3082 次世代 次世代 pan KRAS分解誘導剤 タンパク質分解誘導技術 タンパク質分解誘導技術 KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue
Slide 28: パイプライン：Undruggable標的を対象とした差別化された分解誘導剤
応用展開性 パイプライン： Undruggable標的を対象とした、差別化された分解誘導剤と 28 そのバックアップ化合物で構成 標的 ヒット IND プログラム 対象疾患 最適化 第Ⅰ相 マイルストン パートナー タンパク質 化合物同定 Enabling KRAS G12D+ 単剤・用量漸増 ASP3082 KRAS G12D 固形がん パート完了：FY23 KRAS G12D+ ASP3082バックアップ KRAS G12D 固形がん KRAS変異+ pan KRAS分解誘導剤 pan KRAS IND：FY23 固形がん KRAS変異+ pan KRASバックアップ pan KRAS 固
Slide 29: クロージング
クロージング 志鷹 義嗣 研究担当（Chief Scientific Officer）
Slide 30: 研究組織改編の成果
研究組織改編の成果 30 研究組織を機能別・階層型から 現場での意思決定 Primary Focusの創出・組織成長の加速化 目的別・アジャイル型へ改編 リードプログラムASP3082のIND（KRAS G12Dを標的として世界 トップダウンではなく、研究室で専門家 初）、堅牢な後続パイプライン構築に繋がり、競合優位性を確保 による最適かつ迅速な意思決定 できるタイミングでPrimary Focusに選定 カルチャー・行動の変容 戦略ステージ Primary Focus候補 Primary Focus 推進力を 加速化 実行組織 強化 フラットな組織の中、研究 マインドセットの変革が研 ベンチ
Slide 31: EiET OERORTAIN~
EiET OERORTAIN~ Waste