Nippon Shinyaku Co., Ltd. · TSE:4516

Nippon Shinyaku — Technical Presentation (October 2021)

59 slides from Nippon Shinyaku's technical presentation, Oct 15, 2021

  1. Slide 1: 2021年度 R&D説明会

    2021年度 R＆D説明会 2021年10月15日 日本新薬株式会社

  2. Slide 2: Fc be FE 7a Ht K UR

    Fc be FE 7a Ht 45 K UR RRM PHS © NIPPON SHINYAKU CO, LTD.

  3. Slide 3: 研究開発方針

    研究開発方針 よりスピード感を持って推進 PLCM 自社創薬 導入 3

  4. Slide 4: グローバル開発の推進

    グローバル開発の推進 本社（日本） NS Pharma, Inc.（米国） 欧州 中国 米国 日本 北京事務所 ビルトラルセンを中心としたグローバルな 開発を推進する 4

  5. Slide 5: 研究開発戦略

    2019年度中計説明会 資料を一部改変 研究開発戦略 低分子医薬品の「ウプトラビ」、核酸医薬品の「ビルテプソ」を生み出し た創薬基盤に、新たなモダリティ・技術を加え、創薬の幅を広げることで、 新たな価値を創造する 遺伝子治療などの 新規創薬モダリティ 核酸DDS技術 （Drug Delivery System） 低分子 核酸医薬 iPS細胞、AI創薬の活用 低分子創薬の効率向上 新たな価値ある 医薬品 5

  6. Slide 6: 中計期間中に上市予定の品目の進捗状況①

    中計期間中に上市予定の品目の進捗状況① 日本新薬の第六次５カ年中期経営計画期間中（2019年度～2023年度）に上市を 予定している品目の進捗状況 国内外 2020年5月に国内、 NS-065／NCNP-01（DMD） 2020年8月に米国で発売 自 国内外 社 NS-089／NCNP-02（DMD） NCNPが医師主導治験を実施中 品 海外 NS-018（骨髄線維症） PⅡ試験準備中 国内 ZX008（難治てんかん） 国内PⅢ試験 国内 導 NS-73（肝類洞閉塞症候群・治療） 2019年9月に国内で発売 入 国内 品 NS-73（肝類洞閉塞症候群・予防） 開発中止 国内 NS-32（鉄欠乏

  7. Slide 7: 中計期間中に上市予定の品目の進捗状況②

    中計期間中に上市予定の品目の進捗状況② 国内 NS-304（慢性血栓塞栓性肺高血圧症） 2021年8月に国内で発売 国内 P ヤンセンファーマ株式会社が マシテンタン（慢性血栓塞栓性肺高血圧症） 国内PⅢ試験実施中 L C 国内 M NS-304（閉塞性動脈硬化症） 次の検証的試験の準備中 国内 NS-17（急性骨髄性白血病） 2021年3月に国内で発売 中計期間中（2019年度～2023年度）に上市予定の品目は 概ね計画通りに進捗 7

  8. Slide 8: 中計開始後に新たにパイプラインへ加わった品目

    中計開始後に新たにパイプラインへ加わった品目 国内 NS-304（小児肺動脈性肺高血圧症） 国内PⅡ試験実施中 国内 新 NS-229（炎症性疾患） 国内PⅠ試験実施中 規 国内 NS-401（芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍） 国内開発準備中 今後も引き続き重層的なパイプラインの拡充を推進 8

  9. Slide 9: 核酸医薬品開発状況

    核酸医薬品開発状況 前臨床 臨床 販売 NS-065／NCNP-01 NS-065／NCNP-01 エクソン50スキッピング薬 エクソン53スキッピング薬 エクソン53スキッピング薬 （DMD） （DMD） （DMD） NS-089／NCNP-02 エクソン51スキッピング薬 エクソン44スキッピング薬 （DMD） （DMD） NS-035 エクソン45スキッピング薬 エクソントラッピング阻害薬 （DMD） （福山型筋ジストロフィー） エクソン55スキッピング薬 （DMD） 新型コロナウイルス感染症 治療剤 ：医師主導治験実施中 9

  10. Slide 10: 新たな技術基盤の確立

    ～新たな技術基盤の確立～ 【次世代技術】 【既存技術】 10

  11. Slide 11: 研究開発活動の体制および取り組み

    研究開発活動の体制および取り組み 研究開発担当取締役 高垣和史

  12. Slide 12: 研究開発のアプローチ

    研究開発のアプローチ 研究開発部門は｢世界に通用する新薬を創製する｣を 合い言葉として､たとえ患者数の少ない疾患や難病でも、 病気に苦しむ患者さんにとって福音となる医薬品で社会 に貢献すること､独自性の高い特長ある医薬品を継続し て創出することを目指す。 その手段として、自社創薬､導入､およびPLCM*の3つ のアプローチを進める｡ *Product Life Cycle Management 現製品および開発品の新効能・剤形追加等を検討し、製品価値の最大化を図ること 12

  13. Slide 13: 創薬研究の進め方

    創薬研究の進め方 創薬モダリティへの取り組み 核酸および低分子の2つのモダリティの創薬を研究開発の両輪とし､これ以 外にも､遺伝子治療など､対象とする疾患に適した新規モダリティにも積極的に 取り組む データ駆動型創薬を進める データの質と量を高め､さらに､社内外のビッグデータを活用し､経験や勘だ けではなく、AIやITを活用したデータ解析に基づいて研究開発を進め､スピー ドアップと成功確率向上を図る オープンイノベーション推進 トップクラスの研究機関およびベンチャー企業と連携を図り､研究テーマの 開拓や、新規技術の情報収集を進める｡特定の研究領域においては､アカデミア やベンチャーと戦略

  14. Slide 14: 研究開発体制

    研究開発体制 探索研究部 研開企画部 創 薬 安全性・動態研究部 知的財産部 研 研開業務部 CMC技術研究部 究 所 東部創薬研究所 臨 臨床開発一部 NS Pharma 床 臨床開発二部 R&D Division 開 発 東京開発部 統 臨床開発三部 括 データサイエンス部 部 臨床調査部 14

  15. Slide 15: 自社研究開発

    自社研究開発 研究開発費（2020年度）： 161億円（対売上高13％） 創薬研究所（京都） 高付加価値を追求した創薬研究開発 これまで培ってきた低分子創薬をベースに、 創薬に関連する新技術を取り入れ､機能高 度化に対応した医薬品創製を推進する｡ 東部創薬研究所（つくば） 革新的・先進的な研究開発 核酸研究の強みを活かし核酸医薬の分野を リードする｡さらに、次世代の核酸医薬開 発により、これまで治療が困難であった疾 患に対する治療薬開発を推進する。 15

  16. Slide 16: 臨床開発 国内開発①

    臨床開発 国内開発（2021年8月10日時点） 開発記号 開発段階 機序/特徴 領域分類 適応 オリジン 開発 (一般名) 発売 NS-065 / NCNP-01 エクソン53 共同：国立精神・神経 難病・希少疾患 デュシェンヌ型筋ジストロフィー 自社 P III (ビルトラルセン) スキッピング 医療研究センター NS-304 プロスタサイクリン 共同：ヤンセン 申請中 難病・希少疾患 慢性血栓塞栓性肺高血圧症 自社 (セレキシパグ) 受容体アゴニスト ファーマ NS-32 導入：ファーマ 申請中 (デルイソマルトース 静注鉄補充剤 婦人科疾患 鉄欠乏性貧血 自社 コスモス 第二鉄) セロト

  17. Slide 17: 臨床開発 国内開発②

    臨床開発 国内開発（2021年8月10日時点） 開発記号 開発段階 機序/特徴 領域分類 適応 オリジン 開発 (一般名) mPGES-1 P II NS-580 婦人科疾患 子宮内膜症 自社 自社 阻害剤 シタラビン/ 導入：ジャズ・ P I / II NS-87 ダウノルビシン 血液がん 二次性急性骨髄性白血病 ファーマシューティ 自社 リポソーム製剤 カルズ PI NS-229 JAK1阻害剤 炎症性疾患 炎症性疾患 自社 自社 DNA取り込みに 導入：デルタフライ P I 準備中 NS-917 血液がん 再発・難治性急性骨髄性白血病 自社 よる殺細胞作用 ファーマ NS-401 CD1

  18. Slide 18: 臨床開発 海外開発

    臨床開発 海外開発（2021年8月10日時点） 開発記号 開発段階 機序/特徴 領域分類 適応 オリジン 開発 (一般名) 発売 NS-065 / NCNP-01 エクソン53 共同：国立精神・神 難病・希少疾患 デュシェンヌ型筋ジストロフィー 自社 P III (ビルトラルセン) スキッピング 経医療研究センター NS-304 プロスタサイクリン 導出：ジョンソ P III 難病・希少疾患 慢性血栓塞栓性肺高血圧症 自社 (セレキシパグ) 受容体アゴニスト ン＆ジョンソン NS-018 P II 準備中 JAK2阻害剤 血液がん 骨髄線維症 自社 自社 (ilginatinib) 18

  19. Slide 19: NS-018 骨髄線維症患者における新たなJAK阻害剤のニーズ

    NS-018 - 骨髄線維症治療剤 - 骨髄線維症（MF）患者における新たなJAK阻害剤のニーズ 米国の血液癌専門医25名に対して行った調査 Q. 今後、MF患者に Q. 今後の新たなJAK阻害剤に求める特長は？ 新たなJAK阻害剤は必要か？ 大いに必要 必要 16% 36% あれば利用する 4% あれば利用するかも 36% あっても使用しない 不要 血小板数5万個/µL未満の患者への適応がアンメットニーズ 19

  20. Slide 20: NS-018 骨髄線維症治療剤

    NS-018 - 骨髄線維症治療剤 - 開発段階 海外PII準備中 開発形態 自社開発 作用機序 JAK2阻害 適応症 骨髄線維症 剤形 錠剤  強力なJAK２阻害作用と活性型JAK２に対する選択性が高い 特徴  治療薬がなく病態の改善が見込めない血小板数が少ない骨 髄線維症患者に対し、高い有効性と安全性が期待される 本剤の特徴である良好な有効性／安全性プロファイルを活かし 開発戦略 骨髄線維症治療のアンメットメディカルニーズである、血小板 数5万個/µL未満の患者に対する1st line治療薬を目指す 20

  21. Slide 21: NS-580 子宮内膜症治療剤

    NS-580 - 子宮内膜症治療剤 - mPGES-1阻害により、PGE2産生を選択的に阻害する 21

  22. Slide 22: NS-580 子宮内膜症治療剤

    NS-580 - 子宮内膜症治療剤 - 開発段階 PII試験 開発形態 自社開発 膜結合型プロスタグランジンE合成酵 作用機序 素-1（mPGES-1）阻害 適応症 子宮内膜症 剤形 経口薬  ホルモン作用のない子宮内膜症治療剤で鎮痛効果 特徴 と病巣の改善効果が期待される  安全性が高く、長期的な服用が可能と期待される 22

  23. Slide 23: NS-229 炎症性疾患治療剤

    NS-229 - 炎症性疾患治療剤 - 既存薬に比べて、選択的なJAK1阻害作用を示す  JAKファミリーは4種類のキナーゼ（JAK1~3およびTYK2）で構成  JAK1は様々なサイトカインシグナルを介して、炎症性疾患の病態形成に関与  JAK1阻害剤は関節リウマチやアトピー性皮膚炎などの適応で上市 NS-229 NS-229 NS-229 NS-229 出典：Clark JD et., al. J Med Chem, 2014, 57(12), 5023–5038. より改変 23

  24. Slide 24: NS-229 炎症性疾患治療剤

    NS-229 - 炎症性疾患治療剤 - 開発段階 PⅠ試験 開発形態 自社開発 作用機序 JAK１阻害 適応症 炎症性疾患 剤形 経口薬  強力なJAK１阻害作用を有する 特徴  JAK１選択性の高さに基づき、高い有効性と安全 性が期待できる 既存のJAK1阻害剤では十分な効果が期待できない 開発戦略 疾患をターゲットに、PⅡ試験以降は日米同時開発 を進める予定 24

  25. Slide 25: RE EE on SO

    RE EE on SO BY) HAA IZ DUT © NIPPON SHINYAKU CO, LTD.

  26. Slide 26: 日本新薬における核酸医薬品研究

    日本新薬における核酸医薬品研究 1980 1990 2000 2010 2020 2009 2013 2020 DDS, Poly(I):Poly(C)の応用 核酸化学合成に関する研究 NS-9の臨床試験 DDS 核酸化学合成 CEM法の開発 NCNP*との NS-065/NCNP-01 共同研究開始 (ビルトラルセン）上市 アンチセンス核酸 (エクソンスキップ) NS-065/NCNP-01 医師主導治験開始 *NCNP: 国立精神･神経医療研究センター 26

  27. Slide 27: 核酸医薬品の特徴

    核酸医薬品の特徴 （１）これまでアプローチできなかった標的に作用 遺伝子情報に直結 （２） 高い選択性 標的遺伝子配列への正確なターゲティング （３） 開発には専門性が必要 配列設計、非臨床評価、臨床試験、大量製造 （４） 創薬期間の短縮 新薬開発の効率アップ 27

  28. Slide 28: FavryvrReMprvAzbaz« Awa

    FavryvrReMprvAzbaz« Awa © NIPPON SHINYAKU CO, LTD.

  29. Slide 29: デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）

    デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD） ・ 発症率：出生男子約3,500 人に１人 ・ 患者数：3,500-5,000人程度/日本 ・ 原因：ジストロフィン遺伝子変異 ・ 進行性の筋萎縮症 ・ 3歳前後で発症 ・ 11-13歳で歩行困難 ・ 20歳代で呼吸不全に陥る 出典：H. Lodish et al., in Molecular Cell Biology, p999より改変 29

  30. Slide 30: ビルテプソ（ビルトラルセン）

    ビルテプソ（ビルトラルセン：NS-065/NCNP-01 ) 起源： 日本新薬と 国立精神・神経医療研究センター(共同) 特徴：  モルフォリノ骨格によるアンチセンス核酸  高いエクソン53スキッピング活性を有する  2020年3月 国内製造販売承認取得 同年8月 米国FDA承認取得 （用法用量：80mg/kg/週の点滴静注） PMO ホスホロジアミダイト モルフォリノ核酸 30 FDA：Food and Drug Administration（アメリカ食品医薬品局）

  31. Slide 31: アンチセンス核酸のメカニズム

    アンチセンス核酸のメカニズム - 標的配列をふさぐ - DNA 転写 mRNA アンチセンス核酸： 20-30塩基の一本鎖核酸。 mRNAを標的とする。 細胞内で作用。 ACGTTGCAT 標的配列に結合することに よって機能因子の結合を阻 アンチセンス核酸 害｡ TGCAACGTA ↓ 機能因子の働きを阻害する｡ エクソンとしての認識に関わる配列をふさぐことで､ エクソン 31 そのエクソンがmRNAへ取り込まれることを抑制出来る｡ スキッピング

  32. Slide 32: DMDエクソンスキッピング治療の原理

    DMDエクソンスキッピング治療の原理 ジストロフィンmRNA 完全長 51 52 53 54 完全長の 完全長のmRNA 蛋白質産生 読み取り枠が合わない エクソン52 51 52 53 54 欠失 蛋白質産生無し エクソン52を欠失 読み取り枠が合う したmRNA エクソン52 51 54 欠失 少し短いが機能す エクソン52、53 る蛋白質産生 エクソン53 を欠失したmRNA をスキップ 32

  33. Slide 33: ビルトラルセン臨床試験の全体像

    ビルトラルセン臨床試験の全体像 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 (NCNP*が実施) 第１相 医師主導治験（日本） 用量：1.25, 5, 20mg/kg、12週間 日本申請 日本発売 第１/２相 用量設定試験（日本） 用量：40 , 80mg/kg、24週間 米国申請 米国発売 (継続中) 第２相 用量設定試験（北米） 用量： 40, 80mg/kg、24週間 中国申請 第２相 継続投与試験（北米） ~192 週（合計216週まで） (継続中) 第３相 検証試験（グローバル） 用量： 80mg/kg、48週間 *国立精神・神

  34. Slide 34: 患者団体PPMDの年次総会

    患者団体PPMDの年次総会 (2021.6.23-26)での 発表内容から PPMD：Parent Project Muscular Dystrophy

  35. Slide 35: 床からの立ち上がり時間（ベースラインからの変化）

    継続投与試験（中間; ～109週目） 床からの立ち上がり時間（ベースラインからの変化） 立ち上がり（秒） 立ち上がり（速度） 改善 改善 w：週 TTSTAND速度の計算:立上り/秒 *P < 0.05; (P < 0.01; ±P ≦ 0.0001) 床からの立ち上がり時間において、ビルトラルセン治療群は、自然歴の対 照群と比較して、有意に早い結果を示した CINRG：Cooperative International Neuromuscular Research Group DNHS：Duchenne Natural History Study PPMD年次総会(2021.6.23-26)

  36. Slide 36: 10m走行/歩行時間（ベースラインからの変化）

    継続投与試験（中間; ～109週目） 10m走行/歩行時間（ベースラインからの変化） 10m走行/歩行（秒） 10m走行/歩行（速度） 改善 改善 w：週 TTRW速度の計算:メートル/秒 *P < 0.05; (P < 0.01; ±P ≦ 0.0001) 10m走行/歩行時間において、ビルトラルセン治療群は自然歴の対照 群と比較して、有意に上回る結果を示した TTRW：Time To Run/Walk PPMD年次総会(2021.6.23-26)で発表 36

  37. Slide 37: 6分間歩行テスト（ベースラインからの変化）

    継続投与試験（中間; ～109週目） 6分間歩行テスト（ベースラインからの変化） 改善 6分間歩行（m） w：週 *P<0.05. 6分間歩行距離において、ビルトラルセン治療群は自然歴の対照群 と比較して、有意に上回る結果を示した PPMD年次総会(2021.6.23-26)で発表 37

  38. Slide 38: PPMD年次総会での発表内容要約

    PPMD年次総会(2021.6.23-26) での発表内容要約 • ビルトラルセンの忍容性は良好であった。有害事象はいずれ も軽度または中等度であった • ビルトラルセン投与患者16名全員で、ウエスタンブロット法 により有意なジストロフィン発現が示された • RT‐PCR法により示されたエクソンスキッピング効果により、 ビルトラルセンのエクソン53スキップの明確なエビデンスが 示された • 床からの立ち上がり時間、10m走行/歩行時間および6分間歩 行は、 CINRG自然歴データと比較して、ビルトラルセン治療 患者では統計学的に有意に上回る結果を示した • 立ち上がり時間、10m走行/歩行時間

  39. Slide 39: 第３相 検証試験（グローバル）デザイン・評価項目

    第３相 検証試験（グローバル） デザイン・評価項目 ビルトラルセン ス 80 mg/kg/週 ク N=37 ビルトラルセン リ 無 ー 作 80 mg/kg/週 ニ 為 N=74 化 プラセボ ン グ N=37 -21日目 初日 1週目 48週目 継続投与試験 96週目 (RACER53-X) 試験対象集団 主要評価項目 • エクソン53スキッピングにより治療可能 • 床からの立ち上がり時間の変化 なDMD患者 • 4～8歳 副次的評価項目 • 歩行可能 • 10m走行/歩行時間、6分間歩行、ノー • グルココルチコイドによる安定的な治療 ス・スター歩行能力評価、 4段階段昇降 時間およびハン

  40. Slide 40: DMDパイプライン

    DMD’\4 7744 © NIPPON SHINYAKU CO, LTD.

  41. Slide 41: DMDパイプライン

    DMDパイプライン *米国では2020年8月12日に承認（迅速承認）、日本では2020年3月25日に承認（条件付早期承認） 中国では2021年6月25日に申請（優先審査） NS保有のDMDパイプラインにより、全DMD患者の約40%をカバーすることが可能 41 NCNP ： 国立精神・神経医療研究センター

  42. Slide 42: NS-089/NCNP-02

    NS-089/NCNP-02 NCNP：医師主導治験を実施中 開発段階 NS ：日米PII試験を準備中 作用機序 エクソン44スキッピング  NSが開発した新規配列設計法により、 高いスキッピング活性を実現 特徴  非臨床で高い安全性を確認済み  より短期間にジストロフィンタンパク 発現を上昇、明確な効果を期待 DMD患者が生涯継続して疾患の進行を管理できる治療薬として期待 42

  43. Slide 43: meV AKA —jGBe

    meV AKA 4 —jGBe © NIPPON SHINYAKU CO, LTD.

  44. Slide 44: 福山型筋ジストロフィー（FCMD）

    福山型筋ジストロフィー（FCMD） 特徴 ・先天性筋ジストロフィー ・患者数1,000-2,000人 ・日本に多い遺伝性疾患 ・筋委縮と中枢異常 症状 ・座位獲得は平均2歳 ・歩行不能な患者が多く、DMDより重篤 ・平均寿命は12歳前後 44

  45. Slide 45: 福山型筋ジストロフィー - 原因遺伝子の異常

    福山型筋ジストロフィー - 原因遺伝子(フクチン)の異常 - 細胞外マトリックス 糖鎖修飾 Arq Neuropsiquiatr. ジストロフィン 2009 Jun; 67(1):144-168 フクチン フクチン遺伝 異常フクチン α-DG 筋細胞 筋細胞 子の異常 たんぱく質 糖鎖なし 固定できず 脆弱化 45

  46. Slide 46: 福山型筋ジストロフィー治療原理

    福山型筋ジストロフィー治療原理 - エクソントラッピング阻害 - ストップコドン 正常フクチン スプライシング 8 9 10 正常フクチン 8 9 10 タンパク質 正常 エクソントラッピング トランスポゾン FCMD 8 9 10 スプライシング New exon11 FCMD FCMDフクチン C末端側の38アミノ酸が ストップコドン 8 9 11 10 タンパク質 異常129アミノ酸へ変わる 異常 スプライシングを正常化 治療後 スプライシング 8 9 10 (Taniguchi-Ikeda et al. Nature 2011) 治療後フクチン 8 9 10 アンチセンス核酸でスプライ

  47. Slide 47: 福山型筋ジストロフィー治療原理 - エクソントラッピング阻害

    福山型筋ジストロフィー治療原理 - エクソントラッピング阻害 - ・複数配列のアンチセンス核酸投与により、患者の細胞や疾患モデル ｑマウスにおいて異常スプライシングが抑えられ、正常なフクチンが ｑ産生されて、ジストログリカン糖鎖の回復が見られた。この成果は、 ｑ福山型筋ジストロフィーの根本的分子標的治療に道を拓くものである｡ ・神戸大学と日本新薬の共同研究により､１本で強力なエクソントラッピ ｑング阻害活性を示すアンチセンス核酸配列NS-035を見いだした｡ ・東京大学医学部附属病院（研究責任医師：戸田達史教授）による医師 ｑ主導治験が2021年8月に開始された｡ https://jrct.n

  48. Slide 48: エクソントラッピング

    エクソントラッピング ストップコドン 8 9 10 8 9 10 エクソントラッピング 8 9 FCMD New exon11 8 9 10 11 C末端側の38アミノ酸がトランス ストップコドン ポゾン由来の129アミノ酸へ 異常タンパク質 エクソントラッピング： レトロトランスポゾンの挿入によって生じる現象で有り､挿入された レトロトランスポゾン内に存在する強力なスプライシング受容部位 が、タンパク質をコード する最終エクソンのスプライシングに影響を 与え､異常なスプライシング生じる｡ 48

  49. Slide 49: 福山型筋ジストロフィー治療原理

    福山型筋ジストロフィー治療原理 - エクソントラッピング阻害 - • 福山型筋ジストロフィー患者では、フクチン遺伝子の下流領域へ の「動く遺伝子」SVA型レトロトランスポゾンの挿入変異が見ら れている。 • エクソントラッピング（レトロトランスポゾンと呼ばれるDNA断 片のコピーが同じゲノム内のさまざまな場所に挿入されることに よって生じる現象）は、まれな現象ではなく、出生児20人当たり およそ1人の頻度で起こっていると推定されている。 • SVAレトロトランスポゾンが引き起こすスプライシング変化は、 SVA挿入変異をもつ家族性高コレステロール血症と脂質蓄積異常 症の原因遺伝子においても見出さ

  50. Slide 50: REKBT VF LY ABE

    REKBT VF LY ABE 0) 53 © NIPPON SHINYAKU CO, LTD.

  51. Slide 51: 次世代アンチセンス核酸の開発

    次世代アンチセンス核酸の開発 以下の3つの方法による次世代アンチセンス核酸の開発 に取り組んでいる｡ 膜透過性ペプチド連結 立体選択的合成 膜透過性ペプチド連結によってPMO 立体選択的合成により､立体化学的に の細胞内移行性を高めることができ 純品で最適化された修飾型核酸を合 る｡ 成できる。 新規配列設計法 1つの配列が2ヵ所の標的配列をもつ 配列設計により､アンチセンス核酸 の活性と特異性を向上させる｡ 次世代アンチセンス核酸は､現行のアンチセンス核酸と比較して､分 布､効果（持続性､強度）､安全性､および､物性を改善することができ る｡これにより､他の疾患への核酸医薬の適用が広がる｡

  52. Slide 52: 次世代アンチセンス核酸 - 膜透過性ペプチド連結

    次世代アンチセンス核酸の開発 - 膜透過性ペプチド連結 - 細胞膜透過性向上による核酸医薬品の動態改善を目的に、 DDS技術としてCPPをモルフォリノ核酸に結合させた PPMOの検討を行っており、薬効向上、投与頻度低減等を 目指している。 PPMO（ペプチド修飾型モルフォリノ核酸） *CPP (cell penetrating モルフォリノ核酸 peptide): 30個以下のアミ (PMO) ノ酸からなる短いペプチ ドであり、低濃度で細胞 ペプチド（CPP*） 膜透過性を示す。 52

  53. Slide 53: 次世代アンチセンス核酸 - 立体選択的合成

    次世代アンチセンス核酸の開発 - 立体選択的合成 - ＜従来＞ Rp : Sp = ~ 1 : 1 立体非制御 ＜次世代＞ ＊ ＊ Rp Sp モルフォリノ核酸 (PMO) の立体化学を制御することで、 新しい付加価値を創造する 53

  54. Slide 54: 次世代アンチセンス核酸 - 立体選択的合成

    次世代アンチセンス核酸の開発 - 立体選択的合成 - ＜従来＞ n-mer : 2n-1 の立体異性体の混合物 （21 mer : 100万以上の異性体） ＜次世代＞ 完全に単一の核酸 （21 mer : 約100万分の１） 54

  55. Slide 55: 次世代アンチセンス核酸 - 新規配列設計法

    次世代アンチセンス核酸の開発 - 新規配列設計法 - 1．従来型 1つの配列は1つのターゲットに作用 アンチセンス核酸 mRNA 2．新規配列設計法 1つの配列が2つのターゲットに作用 アンチセンス核酸 mRNA 新規配列設計法を応用することにより､アンチセンス核酸の活性と 特異性を向上させることが可能となる｡ 55

  56. Slide 56: BEIXI ES

    BEIXI ES eA AFVANARRIE nels © NIPPON SHINYAKU CO, LTD.

  57. Slide 57: 核酸による新型コロナウイルス感染症治療剤

    核酸による新型コロナウイルス感染症治療剤 長鎖RNA､アンチセンス核酸等いくつかの種類･構造の核酸 を検討し､保存性の高い領域を標的とし､新型コロナウイルス を効果的に死滅させる核酸配列を選択する｡ 長鎖RNAの応用例を図に示す｡ 細胞がもつRNA分解酵素（Dicer)に よって切断される｡ 各々別の標的をもつ siRNAとして機能する 長鎖RNAは､細胞内で切断され､ウイルスRNAの複数個所を標的とする数 種類のsiRNAを生成し、新型コロナウイルスを死滅させる｡ 57

  58. Slide 58: 核酸による新型コロナウイルス感染症治療剤 - 開発ステップ

    核酸による新型コロナウイルス感染症治療剤 配列スクリーニング Step 1 • 非感染実験系in vitro薬効評価✓ Step 2 • 感染実験系in vitro薬効評価 ✓ Step 3 • 感染実験系in vivo薬効評価 Step 4 • in vitro & in vivo毒性評価 最終候補品決定 Step3およびStep4を併行して実施中で､最終候補品選定を進めている。 58

  59. Slide 59: 将来見通しに関する注意事項

    将来見通しに関する注意事項 本発表において提供される資料ならびに情報は、いわゆる「見通し情報」を含みま す。これらの文書は、現在における見込み、予測、リスクを伴う想定、実質的にこれ らの文書とは異なる現実的な結論、結果を招きうる不確実性に基づくものです。 それらリスクや不確実性には、一般的な業界ならびに市場の状況、金利、貨幣為替 変動といった一般的な国内および国際的な経済状況が含まれます。リスクや不確実性 は、特に製品に関連した見通し情報に存在します。製品のリスク、不確実性には、技 術的進歩、特許の競合他社による獲得、臨床試験の完了ならびに中止、製品の安全性 ならびに効果に関するクレームや

Nippon Shinyaku — Technical Presentation (October 2021) on 6ix