Nippon Shinyaku Co., Ltd. · TSE:4516
Nippon Shinyaku — Investor Day (December 2022)
60 slides from Nippon Shinyaku's investor day presentation, Dec 15, 2022
Slide 1: 2022年度 R&D説明会：第1部
2022年度 R＆D説明会：第1部 2022年12月15日 日本新薬株式会社
Slide 2: ドラベ症候群の治療と今後の展望
ドラベ症候群の治療と今後の展望 ＊発表のスライドは、掲載しておりません
Slide 3: 2022年度 R&D説明会：第2部
2022年度 R＆D説明会：第2部 2022年12月15日 日本新薬株式会社
Slide 4: 患者さん中心の事業活動を推進
患者さん中心の事業活動を推進 経営理念を実現するために掲げる3つのコミットメント 年平均1品目以上の特長のある新製品の上市 海外売上高比率50パーセント以上を達成 売上高、営業利益ともに倍増以上を達成 経営理念 人々の健康と豊かな生活創りに貢献する アイデンティティ 新しい薬をつくる 市場のサイズに捉われず、病気でお困りの患者さんのために革新的な新薬を創出し、 届けることで社会に貢献していく 2
Slide 5: 築き上げた強み
築き上げた強み 技術的な優位性を活かす 20年以上にわたる取り組みが、 国産初の核酸医薬品へと結実 核酸技術 ビルテプソ 一般名：ビルトラルセン ひとりのために本気になる 日本新薬が自社創薬した デュシェンヌ型 他社が手掛けない領域で 筋ジストロフィー治療剤で、 国産初となる、モルフォリノ 独自性のある研究開発を 推進 独自性 構造を有するアンチセンス 核酸製剤。 難病・ 導入とPLCM* 希少疾患 ウプトラビ 一般名：セレキシパグ 日本新薬が自社創薬した 製品の価値を最大化する 肺動脈性肺高血圧症・ 慢性血栓塞栓性肺高血圧症治療剤。 開発パイプラインを充実させ、 ビダーザ 70ヵ国以上で販売
Slide 6: 研究開発戦略
研究開発戦略 世界のヘルスケア分野で存在意義のある会社を目指す 4
Slide 7: Ot Fe el Fs BN OD AY |) HAH
Ot Fe el Fs BN OD AY |) HAH © NIPPON SHINYAKU CO, LTD.
Slide 8: 研究開発のアプローチ
研究開発のアプローチ 「世界に通用する新薬を創製する」を合い言葉に、 特長ある医薬品を継続的に創出 スピードアップと成功確率の向上を念頭に、 特長ある研究テーマの 持続的な創出により、パイプラインの拡充を図るべく研究を進める。 「疾患領域戦略」および「モダリティ戦略」､｢オープンイノベーション｣ の3つのアプローチによって進める｡ 疾患領域戦略 モダリティ戦略 オープンイノベーション 6
Slide 9: 核酸 DMDパイプライン進捗状況
核酸 DMDパイプライン進捗状況 適応患者 開発品目 ターゲット 非臨床 PI PI／Ⅱ PII PIII 発売 （DMD患者全体のうち） NS-065/NCNP-01 PIII エクソン 53 8% (ﾋﾞﾙﾄﾗﾙｾﾝ) 実施中 NS-089/NCNP-02 エクソン 44 6% NS-050/NCNP-03 エクソン 50 4% NS-051/NCNP-04 エクソン 51 13% エクソン45スキッピング エクソン 45 8% エクソン55スキッピング エクソン 55 2% NS保有のDMDパイプラインにより、全DMD患者の約40%をカバーすることが可能 7
Slide 10: 核酸個別品目進捗状況（NS-065/NCNP-01）
核酸個別品目進捗状況（NS-065/NCNP-01） 試験番号 試験内容 終了予定* 202試験 P2、オープン 完了 (P2試験（201試験）から 217週、16例 2021/11 の長期試験) 502試験 長期フォローアップ 2032/9 (202試験からの登録試験) 10年、～16例 301試験 - RACER53 P3、二重盲検プラセボ対照 2024/11 （グローバルP3試験） 48週、74例、4～7歳 302試験 - RACER53-X P3、オープン 2026/6 (301試験からの長期試験) 2年 P2、オープン 211試験 - Galactic53 48週、20例、8歳以上の
Slide 11: 臨床試験のアップデート
臨床試験のアップデート •NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験 •NS-089/NCNP-02 医師主導治験 9
Slide 12: 臨床試験のアップデート
臨床試験のアップデート •NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験 •NS-089/NCNP-02 医師主導治験 10
Slide 13: NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験
NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験 【201試験および202試験のデザイン】 ビルトラルセン 40 mg/kg/週 6例 同用量にて継続投与 プラセボ ビルトラルセン 40 mg/kg/週 Randomization 2例 2例 無作為 観察期間（30日） ビルトラルセン 80 mg/kg/週 6例 同用量にて継続投与 プラセボ ビルトラルセン 80 mg/kg/週 2例 2例 4 週間 20 週間 192 週間 筋生検 第1期間 第2期間 筋生検 201試験 ►►202試験◄◄ 11
Slide 14: NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験：床からの立ち上がり
NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験 【床からの立ち上がり試験 ベースラインからの変化：DNHSとの比較】 *P <0.05; †P <0.01; ‡P ≤0.001. DNHS, Duchenne Natural History Study（DMD自然歴対照群）. 12
Slide 15: NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験：10m走行／歩行
NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験 【10m走行／歩行試験 ベースラインからの変化：DNHSとの比較】 *P <0.05; †P <0.01; ‡P ≤0.001. DNHS, Duchenne Natural History Study（DMD自然歴対照群）；m, メートル. 13
Slide 16: NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験：4段階段昇り
NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験 【4段階段昇り試験 ベースラインからの変化：DNHSとの比較】 *P <0.05; †P <0.01; ‡P ≤0.001. DNHS, Duchenne Natural History Study（DMD自然歴対照群）；m, メートル. 14
Slide 17: NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験：有害事象
NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験 【有害事象のまとめ／主な有害事象（全例で発現率25%以上の事象）】 ビルトラルセン 投与群 有害事象のまとめ： 40 mg/kg/週(8例) 80 mg/kg/週(8例) 合計(16例) 有害事象, 例 (%) 8 (100) 8 (100) 16 (100) 治験薬と関連のある有害事象, 例 (%) 0 1 (13) 1 (6) 重篤な有害事象, 例 (%) 0 0 0 中止に至った有害事象, 例 (%) 0 0 0 死亡, 例 (%) 0 0 0 ビルトラルセン 投与群 主な有害事象（全例で発現率25%以上の事象） 40 mg/kg/週 (8
Slide 18: NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験のまとめ
NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験のまとめ • ビルトラルセンを継続投与（最長で4年）された患者の運動機能を、 DMD自然歴群と比較した結果、ビルトラルセン投与開始後2年間におい て運動機能の維持が見られ、その後の2年間においても疾患の進行を遅 らせる傾向を示した。 • ビルトラルセンを継続投与（最長で4年）された患者の忍容性は良好で あり、有害事象はいずれも軽度または中等度であった。また、本試験 において死亡及び中止に至った有害事象は認められなかった。 • ビルトラルセンはエクソン53スキッピング治療対象DMD患者に対する 重要な治療法であると考えられた。 16
Slide 19: 臨床試験のアップデート
臨床試験のアップデート •NS-065/NCNP-01 P2継続投与試験 •NS-089/NCNP-02 医師主導治験 17
Slide 20: P1/2試験のデザイン
NS-089/NCNP-02の医師主導治験のデータ紹介 P1/2試験（First-in-human、オープンラベル試験）のデザイン パート１：用量漸増期 パート２：用量設定期 （以下の用量を投与） （パート１の結果に基づき、2用量を選択） 継続投与試験 NCT05135663 筋生検 運動機能評価 投与本数 MDA, March 2022 主な選択基準 主要評価項目 副次評価項目 • 年齢 : 4-17 歳 • 安全性（有害事象及び副 • ジストロフィンたんぱく質の発現量 • 自力歩行が可能 作用）及び忍容性 • 運動機能評価＊ • エクソン44 • エクソン44スキッピング効率 スキッピング
Slide 21: P1/2試験結果の要約
NS-089/NCNP-02の医師主導治験のデータ紹介 P1/2試験結果の要約 ジストロフィンタンパク質の スキッピング効率 MDA, March 2022 変化量% (SD) の変化量%(SD) 40mg/kg(n=3) 10.27 (1.88) 29.56 (8.77) 80mg/kg(n=3) 15.79 (6.44) 34.64 (9.56) 平均(%) 13.03 (5.21) 32.10 (8.71) • 6例への投与（24週間）において、エクソンスキッピング効率及びジストロフィンタンパ ク質の有意な増加を確認した。また、安全性及び忍容性は良好であった。 • パート2（用量設定期）
Slide 22: DMDパイプラインの開発状況
DMDパイプラインの開発状況 開発段階 内容 NS-065/ 日米承認、 P3試験、長期フォローアップ試験である502試験、進行例患者 NCNP-01 P3実施中 を対象とした211試験を実施中である。 国内の医師主導治験を終了し、継続投与試験を実施中である。 日米P2試験開始に向けてFDAと協議を進める中で、非臨床安全 NS-089/ 日米P2 性試験の結果について意見があり、第三者による専門家会議の NCNP-02 準備中 開催を求められた。今年中には、第三者専門家による会議を終 了し、今年度内にFDAと再度交渉を行う予定である。 日米P1/2試験開始に向けてFDAと協議を
Slide 23: RTH CHR AT EHS LS DUT
RTH CHR AT EHS LS DUT © NIPPON SHINYAKU CO, LTD.
Slide 24: 次世代アンチセンス核酸の開発
次世代アンチセンス核酸の開発 1つの配列が2ヵ所の標的配列をもつ 配列設計により､活性と特異性を向上 立体化学的に純品で PMOの細胞内 最適化された修飾型 移行性を向上 核酸を合成 次世代アンチセンス核酸は､現行のアンチセンス核酸と比較して､分布､効果 (持続性､強度)､安全性､および物性を改善することができる｡ これにより、 他の疾患への核酸医薬の適用が広がる 22
Slide 25: ペプチド連結型核酸
ペプチド連結型核酸 細胞膜透過性向上による核酸医薬品の動態改善を目的に、 DDS技術としてCPPをモルフォリノ核酸に結合させた PPMOの検討を行っており、薬効向上、投与頻度低減等 を目指している 23
Slide 26: 立体選択的合成
立体選択的合成 従来のPMO（立体異性体の混合物） 鏡 B(n) ＊ ＊N P 立体制御（単一の立体異性体） N CH3 CH3 モノマーには立体異性体が存在し、 従来のPMOは立体混合物になる ：モノマー 立体化学的に純品で最適化された修飾型核酸を合成し、新しい 付加価値（物性の改善効果・活性向上効果など）を創造する 配列変更し 立体制御 物性改善、 立体制御 た際の再現 PMO合成 活性向上 PMOの候補 非臨床試験 性・規則性 （成功） （成功） 品を選定 （実施中） 24
Slide 27: 新規配列設計法（NS-089/NCNP-02）
新規配列設計法（NS-089/NCNP-02） エクソン44 活性を持つ配列A 活性を持つ配列B 配列Aと配列Bの組み合わせで活性が向上する場合 配列Aと配列Bを連結する スキッピング効率（％） 強いスキッピング活性 が得られる。 NS-089/ 配列A 配列A 配列B NCNP-02 ＋配列B （1本鎖化） （2本） 25
Slide 28: 様々なDMDへのアプローチについて
HAEDMDAODTVFA—-FIZDWT © NIPPON SHINYAKU CO, LTD.
Slide 29: 核酸医薬（エクソンスキッピング）
核酸医薬（エクソンスキッピング） ジストロフィンmRNA 完全長 51 52 53 54 完全長の 完全長のmRNA タンパク質産生 読み取り枠が合わない エクソン52 51 52 53 54 欠失 タンパク質産生無し エクソン52を欠失 したmRNA 読み取り枠が合う エクソン52 51 54 欠失 エクソン52、53を 少し短いが機能する タンパク質産生 欠失したmRNA エクソン53 をスキップ 27
Slide 30: 細胞治療 CAP-1002
細胞治療 CAP-1002 心筋由来細胞治療薬。 本品から分泌されるエクソソーム（細胞外小胞）により、酸化ストレス・ 炎症・線維化の低減や、細胞エネルギー・筋細胞生成の増加を促し、 運動機能や心機能の低下を抑制すると考えられる。 内皮細胞 線維芽細胞 心筋細胞 白血球 WMS, October 2022 28
Slide 31: 細胞治療 CAP-1002：HOPE-2試験＋OLE試験
細胞治療 CAP-1002：HOPE-2試験＋OLE試験 DB期間 Gap 期間 OLE期間 The Lancet, March 2022 WMS, October 2022 HOPE-2 DB： PULスコア HOPE-2 DB+OLE： PULスコア 主な選択基準 投与期間 結果 • 年齢 : 10 歳以上 ・DB期間：CAP-1002またはプラセ CAP-1002は上肢機能 • 歩行不能または ボを３ヶ月毎に４回投与 の低下を長期にわたり 10m歩行に10秒以上かかる ・Gap 期間：COVID-19パンデミッ • 上肢が口まで上がるが クのため投与できず 遅らせた。 頭頂まで上がらない
Slide 32: 遺伝子治療（当社における取り組み）
遺伝子治療（当社における取り組み） マイクロジストロフィン開発品の課題：高用量かつ全身投与 による、重篤な有害事象 ① エンハンサー・プロモーター改変 →発現量を増強 DNA エンハンサー プロモーター マイクロジストロフィン遺伝子 転写 投与量低減 mRNA 翻訳 ② マイクロジストロフィン配列改変 タンパク質 マイクロジストロフィン →より機能の高いタンパク質の発現 ※ エンハンサーとプロモーターは マイクロジストロフィン 協調して遺伝子からのmRNA転写を促進する マイクロジストロフィン コンセプト：開発品と同等以上の薬効を示しつつ、 安全性を向上させたマイクロジストロフィン 遺伝子治療
Slide 33: 3つの治療における位置づけ
3つの治療における位置づけ 長所 短所 核酸医薬 ・複数回投与が可能 ・対象患者が絞られる （Exon skipping） ・長期の安全性･薬効のデータあり ・治療効果は骨格筋のみ 細胞（エクソソー ・骨格筋だけで無く､心臓にも作用 ・歩行可能者に効果があるかどう ム）治療 する可能性あり か不明 ・歩行不能の患者さんの上腕機能 ・細胞の規格･流通の難易度が高い を改善出来る可能性あり 遺伝子治療 ・骨格筋だけでなく心臓にも有効 ・高用量全身投与による免疫毒性 （マイクロジスト な可能性あり ・現時点で複数回投与は困難 ロフィン） ・エクソンスキッピング対象以外 ・短鎖化ジストロフィンで運動機
Slide 34: 将来見通しに関する注意事項
将来見通しに関する注意事項 本発表において提供される資料ならびに情報は、いわゆる「見通し情報」を含みま す。これらの文書は、現在における見込み、予測、リスクを伴う想定、実質的にこれ らの文書とは異なる現実的な結論、結果を招きうる不確実性に基づくものです。 それらリスクや不確実性には、一般的な業界ならびに市場の状況、金利、貨幣為替 変動といった一般的な国内および国際的な経済状況が含まれます。リスクや不確実性 は、特に製品に関連した見通し情報に存在します。製品のリスク、不確実性には、技 術的進歩、特許の競合他社による獲得、臨床試験の完了ならびに中止、製品の安全性 ならびに効果に関するクレームや
Slide 35: 日本新薬株式会社 R&D 説明会
日本新薬株式会社 R&D 説明会 2022 年 12 月 15 日
Slide 36: 登壇
登壇 司会：左側より、代表取締役社長の中井でございます。 中井：中井でございます。よろしくお願いいたします。 司会：その右隣が、取締役、研究開発担当の高垣でございます。 高垣：高垣です。よろしくお願いいたします。 司会：一番右側が、取締役、経営企画・サステナビリティ担当の枝光でございます。 枝光：枝光です。よろしくお願いします。 司会：それでは、社長、よろしくお願いいたします。 中井：日本新薬、社長の中井でございます。初めに、私から、日本新薬の研究開発に対する考え方 を説明させていただきます。 1
Slide 37: 当社のアイデンティティ（書き起こし）
当社のアイデンティティは、創業から現在に至るまで「新しい薬をつくる」ということであり、そ れはすなわち高品質で特長のある製品の提供を通じて経営理念である「人々の健康と豊かな生活創 りに貢献する」ことです。 そのため、社員全員がなによりも、患者さんとそのご家族を最優先に考えるという想いを持ち、今 後も市場のサイズではなく、病気で困っている一人ひとりの患者さんを助けるために、1 品目でも 多く、1 日でも早く、研究開発を進めていきたいと考えております。結果として、年平均 1 品目以 上の新製品の上市を達成したいと考えます。 当社は、100 年以上にわたって新薬開発型の創薬メーカーとして特長のある薬
Slide 38: 研究開発戦略（書き起こし）
いります。 当社の研究開発戦略につきましては、注力する 4 領域である「泌尿器科」、「血液内科」、「難 病・希少疾患」、「婦人科」において、自社創薬、導入、プロダクトライフサイクルマネジメント の三本柱でスピード感を持って研究開発を推進していくことです。 加えて、今後もグローバルで必要とされる薬を開発し、患者さんに提供するために、米国、欧州、 中国などでの事業を展開・推進し、世界のヘルスケア分野で存在意義のある会社を目指してまいり ます。 本日は、世界のヘルスケア分野で存在意義のある会社になるために欠くことができない当社の核酸 技術を中心とした研究開発活動の具体的な取り組みについて高垣より説明
Slide 39: 研究開発のアプローチ（書き起こし）
で、どうぞよろしくお願いいたします。 高垣：あらためまして、研究開発担当の高垣です。それでは、私から説明させていただきます。 研究開発のアプローチでありますが、「世界に通用する新薬を創製する」を合い言葉としまして、 特長ある医薬品を継続的に創出していきたいと考えております。 スピードアップと成功確率の向上を念頭にして、特長ある研究テーマの持続的な創出により、パイ プラインの拡充を図るべく研究を進めております。「患領域戦略」および「モダリティ戦略」、 「オープンイノベーション」、この三つのアプローチを用いて進めていきます。 4
Slide 40: DMDパイプライン（書き起こし）
ここに DMD のパイプラインを載せております。 エクソン 53 対象の NS-065、ビルトラルセンでありますが、これに続きまして、エクソン 44 を対 象とした NS-089、エクソン 50 を対象とした NS-050、エクソン 51 を対象とした NS-051、エク ソン 45 を対象としたもの、エクソン 55 を対象としたもの、こういったものを進めております。 患者さんの割合ですが、DMD 患者さんのうちのビルトラルセンは 8%、エクソン 44 対象患者は 6%、エクソン 50 対象患者は 4%、エクソン 51 対象患者が 13%で、エクソン 45 対象患者が 8%、 エクソン 55
Slide 41: NS-065の進捗状況（書き起こし）
まず、NS-065、ビルトラルセンの現在の進捗状況であります。 一番上が 202 試験、P2 試験の継続投与試験になります。これは、2021 年 11 月に完了しておりま す。その結果につきましては、この後、紹介させていただきます。 これ以外に、202 試験からの継続投与試験である 502 試験があります。長期のフォローアップ試験 で、10 年間のフォローアップを行います。 その次が 301 試験、これは P3 試験で、二重盲検のプラセボ対照試験となります。期間は 48 週間 で、74 例、4 歳から 7 歳の患者さんをエントリーして、現在のところ順調に進んでおります。 その次が 302 試験
Slide 42: P2継続投与試験の結果（書き起こし）
続きまして、臨床試験のアップデートに移りたいと思います。 まず、NS-065、ビルトラルセンの P2 継続投与試験の結果となります。 ここに、201 試験と 202 試験のデザインについて記載しております。 201 試験では、40 ミリグラム/キログラムおよび 80 ミリグラム/キログラムで投与を行いまして、 最初のところ、4 週間だけ一部の患者さんは投与せずに、プラセボ投与で比較を行いました。そこ で安全性を確認した後、プラセボの患者さんにも 40 あるいは 80 ミリグラム/キログラムのビルト ラルセンを投与いたしました。それが 201 試験となります。 201 試験の継続投与試験が 20
Slide 43: 運動機能結果（書き起こし）
ここからが、この 4 年間の運動機能の結果となります。 青い線がビルトラルセン投与群で、黄色い線が自然歴のデータとなります。これは床からの立ち上 がりについての試験となり、左側が秒数、右側が速度で同じデータを秒数と速度で表したもので す。 見ていただいたら分かりますように、2 年間ぐらいは少し改善の傾向が見られ、その後 2 年は維 持、少し下がっておりますが、Natural History と比較して、維持傾向が見られております。 8
Slide 44: 10メートル走行（書き起こし）
次が、10 メートル走行であります。 左側が秒数、右側が速度で、やはり同じデータを別の方法で記載したものとなります。同様に、上 側の青い線が投与群、下の黄色い線が Natural History のデータとなります。 9
Slide 45: 4段階段昇り（書き起こし）
その次が、4 段の階段の昇りの試験となります。 左側が秒数、右側が速度で、やはりこの試験においてもビルトラルセン投与群では改善、その後、 維持の傾向を示すことができております。 10
Slide 46: 有害事象（書き起こし）
次に、有害事象についてです。 40 ミリグラムで 8 例、80 ミリグラムで 8 例出ておりますが、薬剤と関連のある有害事象は 80 ミ リグラムの 1 例です。この 1 例ですが、投与した際の血管からの血液の漏出ということを聞いてお ります。本試験において、最も多く見られた有害事象は、咳と上咽頭炎でした。 11
Slide 47: P2継続投与試験のまとめ（書き起こし）
Ｐ2 継続投与試験のまとめとなります。 ビルトラルセンを継続投与された患者さんの運動機能を DMD の自然歴群と比較した結果、ビルト ラルセン投与開始後 2 年間において運動機能の維持が見られ、その後の 2 年間において疾患の進行 を遅らせる傾向を示しました。 ビルトラルセンの継続投与、最長 4 年の試験で、患者さんの忍容性は良好でありまして、有害事象 はいずれも軽度または中等度でありました。また、本試験におきまして、死亡および中止に至った 有害事象はありませんでした。 本試験からビルトラルセンは、エクソン 53 スキッピング治療対象の DMD 患者に対する重要な治 療法であると考えられます。
Slide 48: NS-089医師主導治験（書き起こし）
続きまして、NS-089/NCNP-02 の医師主導治験の結果を報告いたします。 これの試験は国立精神・神経医療研究センター、NCNP において実施された医師主導治験になりま す。 最初に、治験のデザインを示します。 細かい図で申し訳ありませんが、左側がパート 1、用量漸増のパートとなります。1.62 ミリグラム /キログラムから徐々に用量を上げまして、40 ミリ、あるいは 80 ミリグラムまで用量を上げてお ります。 パート 2 の部分では、40 ミリ、あるいは 80 ミリ、それぞれの用量で投与を継続しております。 その後、継続投与試験として、企業治験を現在実施中であります。 13
Slide 49: 筋生検の結果（書き起こし）
こちらは、パート 2 後の筋生検の結果となります。 ジストロフィンタンパク質の変化量でありますが、40 ミリグラム/キログラム投与群ではベースラ インから 10.27%、80 ミリグラム/キログラム投与群ではベースラインから 15.79%のタンパク質の 発現量の増加が見られました。 エクソン 44 スキッピング対象の患者さんは、ベースラインが高いですが、そこからでもかなり高 いタンパク質の発現が見られました。ビルトラルセンで平均 5%程度でありましたので、これと比 較してかなりのタンパク質の発現を誘導しているなということが見て取れます。 次は、右側、スキッピングの効率となります。こちらは 40
Slide 50: DMDパイプラインの開発状況（書き起こし）
パート 2 部分では、短期間ではありますが、運動機能を見まして、維持・改善の傾向が見られてお ります。 本試験は、被験者数が 6 例であり少なく、プラセボ対照群を設定していないことに加え、運動機能 などは非常に短期間な評価であったことから、本剤の有効性についてはさらなる検証が必要である と考えます。 次に、DMD パイプラインの開発状況に移ります。 NS-065、ビルトラルセンにつきましては、日米において早期承認されており、現在 P3 試験を実 施中であります。 NS-089 につきましては、国内の医師主導治験を終了しまして、継続投与試験を実施中です。現 在、日米の P2 試験開始に向けまして
Slide 51: NS-050・NS-051の状況（書き起こし）
次に NS-050 につきましては、日米の P1/2 試験を開始するため、現在 FDA と協議を進めており ます。その中で、追加の遺伝毒性試験の実施を求められました。我々は ICH のハーモナイゼーシ ョンに従いまして、遺伝毒性の危険性はないということを判断していたが、FDA からは ICH のハ ーモナイゼーションに沿わない形で追加試験の実施を求められました。追加試験は現在実施してお り、今年中には試験が終了する予定であるため、FDA と今年度中に合意を取った上で、次年度に は治験を開始したいと考えております。 NS-051 につきましては、試験開始に向けまして PMDA および FDA と
Slide 52: 次世代アンチセンス核酸（書き起こし）
一つは新規の配列設計法ということで、一つの配列が 2 カ所の標的配列を認識して、活性および特 異性を向上させるものであります。 次に立体選択的合成ということで、立体化学的に純品であり、最適化された修飾型核酸を合成する ものであります。 三つ目が膜透過性ペプチドを連結したもの、PPMO と呼ばれますが、PMO の細胞内の移行性を向 上させるものであります。 こうしたアプローチによりまして、現行のアンチセンス核酸と比較して、分布、効果、持続性や強 度、安全性および物性を改善することができます。これによりまして、現在の PMO の特性を改良 し、現在の適用をより有効なものにすることが可能となります。
Slide 53: ペプチド連結型核酸（書き起こし）
真ん中にリンカーと書いておりますが、ペプチド連結型核酸については、ペプチドとモルフォリノ 核酸だけで決まるのではなくて、リンカーの部分もかなり影響するのだなということを、現在実感 しております。 下の記載の通り、ペプチドの選択およびリンカー部分の最適化、さらに核酸の配列につきましては 既に選定済でありますので、こういったものを組み合わせ、さらには PMO の候補品の選定まで完 了しております。現在、非臨床試験を実施しておりますので、そのうちに結果については報告する ことができると考えております。 先ほど申しましたように、膜透過性のペプチドを付けることによりまして細胞膜透過性が向上し、 動態改善
Slide 54: 立体選択的合成（書き起こし）
このリン酸部分の連結が PMO では、21 mer であれば 20 個、N マイナス 1 個ありますので、21 mer であれば 2 の 20 乗、こういった立体構造のバリエーションがあるということになります。 これをつくり分けることによりまして、今までそういった立体構造のばらばらなものの交じったも のであったのが、純品として、一つの、物理化学的な性質を最適化した核酸をつくることができる と考えております。 これによりまして、新しい付加価値、物性の改善、活性の向上などを実現することができると考え ております。 現在の進行状況でありますが、下に書いてありますように、こうした立体選択的な PMO
Slide 55: 新規配列設計法（書き起こし）
エクソン 44 の中に、普通であれば一つのターゲットがあって、そこに結合する配列を選択しま す。NS-089 の場合は、2 カ所、活性を起こす配列・領域がありましたので、おのおのに配列を設 計いたしまして、それを連結しております。 皆さんご存じのように、ある程度核酸の長さがないと結合することができませんので、そういった おのおののサイトに結合する配列を設計して組み合わせると、非常に長いものになってしまうので すが、これをもう少し短くできるのではないかということを考えまして、この絵にあります、活性 を持つ配列 A と B のように、おのおのでは活性がないぐらいまで短くしてしまった配列でも、そ う
Slide 56: 様々なDMDへのアプローチ（書き起こし）
続きまして、さまざまな DMD へのアプローチについて説明いたします。 最初は、核酸医薬によるエクソンスキッピングです。 これはもう皆さんご存じかと思いますが、一番上が完全長のタンパク質が生産できる。2 番目がエ クソン 52 を欠失した例で、この場合、タンパクの読み取り枠が合わなくなってしまいますので、 タンパク質の生産ができなくなります。この読み取り枠ですが、3 の倍数であれば枠が合いますの で、隣の 53 も併せて欠失であれば、読み取り枠が再び合って、少し短いけれども、機能するタン パク質を生産することができます。 これを、アンチセンス核酸を導入してやることによって 53 をスキップさせ
Slide 57: CAP-1002 HOPE-2試験（書き起こし）
これによりまして、酸化ストレス・炎症・線維化の低減、あるいは細胞エネルギー・筋細胞生成の 増加を促しまして、運動機能や心機能の低下を抑制すると考えられております。 絵に描いておりますように、エクソソームが出て、内皮細胞、線維芽細胞、心筋細胞、白血球、こ ういったものに作用して、総合的に効果が得られると考えております。 これは HOPE-2 試験、P2 試験のデータの一部でありますが、この薬剤は歩行できない患者さんに 使用されますので、上腕の運動機能で評価しております。 左側がプラセボ、右側が CAP-1002 を投与した例ですが、これぐらいの上腕機能の改善効果が見 られております。 青い線 C
Slide 58: CAP-1002と遺伝子治療（書き起こし）
ます OLE 期間では、傾きがほぼ同様になっておりますが、最初の差が維持された形になっており ます。 この結果、CAP-1002 は、上腕の機能の低下を長期間にわたってプラセボ群と比較して遅らせるこ とが明らかとなっております。現在、CAP-1002 については P3 試験を実施中であります。 次に、遺伝子治療であります。これは、当社の取り組みということで紹介させていただきます。 DMD の治療であります、マイクロジストロフィンの現在の開発品の課題としては、非常に高用量 でありまして、全身投与であるということが大きな課題であると考えております。重篤な安全性上 の有害事象が生じる可能性があるとい
Slide 59: 3つの治療の位置づけ（書き起こし）
等以上の薬効を示して、安全性を向上させたマイクロジストロフィンを発現させる遺伝子治療薬に ついて現在取り組んでいるところであります。 最後に、この三つの治療における位置づけについて、われわれなりに考察してみました。 核酸医薬、細胞（エクソソーム）の治療法、遺伝子治療、こういったものは、それぞれに当然長所 と短所がありまして、こういったものの組み合わせによりまして最適な治療ができるのではないか と考えております。 核酸医療では、複数回投与をしないといけないということもあります。長期の安全性、薬効のデー タがあるというのもメリットですが、一つのターゲットに、決まったタイプの患者さんにしか投与 でき
Slide 60: 治療の組み合わせ（書き起こし）
ない。また、細胞を扱いますので、細胞の規格・流通といったところの難易度が高いと考えており ます。 遺伝子治療につきましては、骨格筋だけでなく心臓にも有効な可能性があります。また、タイプに よりませんので、エクソンスキッピング以外の対象患者さんにも利用できる可能性があります。短 所としては、高用量全身投与による免疫毒性、現時点では複数回投与は非常に難しいこと、短鎖化 ジストロフィンでタンパクの全長を 3 分の 1 以下に縮めておりますので、こういったもので十分に 運動機能が回復するかどうかが不明であると考えております。 一番下のところに示している図ですが、これは 9 月に米国の専門医を訪れたとき