Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. · TSE:4552

Jcr Pharmaceuticals — Technical Presentation (November 2024)

26 slides from Jcr Pharmaceuticals's technical presentation, Nov 20, 2024

Slide 3: なぜ遺伝子治療が必要か？
なぜ遺伝子治療が必要か？世界には約7,000種の希少疾病が存在し、うち約80%が遺伝性疾患1,2 − 遺伝性疾患の大半は単一の遺伝子が原因 − 世界中で約4億人の希少疾病患者がいると推計される遺伝子治療は、疾患の原因となる遺伝子異常を修正可能 − 低分子化合物や抗体医薬などとはアプローチが全く異なる 1. Rahit KMTH, et al. Genes. 2020;11(3):239. 2. Nurchis MC, et al. Arch Public Health. 2023; 81(1):93. Copyright © 2024 JCR Pharmaceuticals Co.
Slide 4: 遺伝子治療の有用なツール：アデノ随伴ウイルス（AAV）
遺伝子治療の有用なツール：アデノ随伴ウイルス（AAV）優れた安全性 − 非病原性ウイルス − ゲノムに組み込まれるリスクが極めて小さい − 他のウイルスベクターと比較して発がんリスクが小さいアデノ随伴ウイルス（AAV）持続的な治療効果進む実用化 − 遺伝子治療に利用される代表的なウイルスベクター − ヒトの細胞に感染し、細胞内 − 一度の投与で遺伝子発現（タンパク質 − 承認された17のin vivo遺伝子治療のうち、に侵入可能の産生）の効果が長期間持続する 8つがAAV1 − 搭載した治療用の遺伝子を組 − 臨床試験の数は250以上2 織へと送達する 1. 国立医薬品食品衛生
Slide 5: AAVによる遺伝子治療の課題
AAVによる遺伝子治療の課題目的組織への送達が困難副作用の懸念 − 中枢神経系、筋組織、軟骨、等 − 高用量のAAV投与による、肝障害、血栓性微小血管症、神経毒性などの副作用の可能性2 − 血液脳関門がAAVの通過を阻む1 − 臨床試験において肝障害による死亡例あり2-4 AAVベクターの大量生産中和抗体による超高額の薬価薬効の減弱 − 製造工程が複雑で高度な技術 − 自然感染により、治療前から − 医療費増加への影響7 が必要5 中和抗体を有する場合あり6 − 品質管理が極めて重要 1. Daci R, et al., Int J Mol Sci. 2024; 25(2): 10
Slide 6: 中枢神経系へのAAV送達方法
中枢神経系へのAAV送達方法黒質被殻脳室尾状核視床大槽静脈髄腔大脳白質 Daci R, et al. Int J Mol Sci. 2024; 25(2):1050. 脳実質内投与（局所投与）髄液（CSF）内投与静脈内投与 Copyright © 2024 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. All rights reserved. 5
Slide 7: 各送達方法の比較
各送達方法の比較メリットデメリット脳実質内投与 • 目的の部位に直接投与できる • 侵襲性が高くリスクが大きい（感染、 • 全身暴露が少ない出血、等） • 中和抗体の影響を回避できる • 局所投与のため送達範囲は限定的髄液内投与 • 全身暴露が少ない • 脳深部へのアクセスが限定的 • 中和抗体の影響を回避できる • CSFは循環と排出が速くAAV排出も早い懸念静脈内投与 • 手技が簡便で侵襲性が低い • 血液脳関門により中枢神経系への送達 • 末梢組織へのアクセスが良好が困難 • 肝臓へのベクター蓄積による副作用 • 全身分布によるオフターゲット効果 • 中和抗体による薬効減
Slide 8: J-Brain Cargoを適用したAAVの作用機序
J-Brain Cargo®を適用したAAVの作用機序 AAVカプシド治療用遺伝子 X X 脳実質内にてJBC-AAVが薬効を発揮 X 脳実質 AAVカプシドとJBCの融合タンパク質を JBC-AAV 血液脳関門コードする遺伝子トランスフェリン血管受容体トランスフェリントランスフェリン受容体を介して JBC-AAVが血液脳関門を通過 Copyright © 2024 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. All rights reserved. 7
Slide 9: 血液脳関門を通過してAAVベクターを送達するメリット
血液脳関門を通過してAAVベクターを送達するメリット血液-脳関門血液-脳脊髄液関門：髄液（CSF）：髄液の流れ CSFは脳や脊髄を物理的に保護するクッションの役割を果たす脳実質 D‘Agata F, et al., Molecules. 2017; 23(1): 9 血液脳関門を通過する経路でAAVを脳実質へと送達する毛細血管は脳の細部から深部に至るまで縦横無尽に張り巡らされている Sato Y, et al., Metab Brain Dis. 2022; 37(6): 1745-1756. 偏りなく脳全体に治療用遺伝子を送達できる Copyright © 2024 JC
Slide 11: マウス脳へのAAVベクターの送達と導入遺伝子の発現
マウス脳へのAAVベクターの送達と導入遺伝子の発現 VG in brain GFP protein concentration in brain Reporter protein expression (µg/g) 1.0E+07 1.4 65x 20x 1.2 VG/µg gDNA 1.0E+06 1.0 0.8 1.0E+05 0.6 1.0E+04 0.4 0.2 1.0E+03 0.0 Untreated AAV9 JBC-AAV Untreated AAV9 JBC-AAV J-Brain Cargo®を適用することで、マウス脳内のAAVベクターの量および導入遺伝子の発現量が増加 C
Slide 13: サルの脳におけるJBC-AAVの分布
サルの脳におけるJBC-AAVの分布 x38 350 x34 2,500 Relative expression (mRNA) Purple bars = mCherry 300 2,000 250 200 1,500 x41 150 x41 1,000 100 Blue bars = GFP 50 500 0 0 小脳 Cerebellum 延髄 Medulla 頚髄 Cervical 腰髄 Lumbar 2種類のAAVを同一個体のサルに投与し、投与4週間後にmCherry oblongata およびGFPの発現量を比較 x34 Relative expression (mRNA) 35 x
Slide 14: 肝臓への集積を回避するベクターの開発
肝臓への集積を回避するベクターの開発 Brain Relative expression (mRNA) 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 脳への指向性の維持肝臓への集積の減少 0.0 JBC-AAV-1G JBC-AAV-1G-LD Liver AAVカプシドをコードする遺伝子の一部を改変 Relative expression (mRNA) 1.4 1.2 1.0 0.8 脳への高い指向性を維持した上で、肝臓への 0.6 98% AAV集積を著しく低減することに成功 0.4 0.2 0.0 JBC-AAV-1G JBC-AAV-1G-LD Copyright © 20
Slide 15: GM1ガングリオシドーシス病態モデルマウスの脳における薬効評価
GM1ガングリオシドーシス病態モデルマウスの脳における薬効評価 300 250 ↓7.5% ↓85.4% lyso-GM1-ganglioside in Brain 200 (ug/g dried tissue) 150 100 50 0 正常病態モデル AAV9 JBC-AAV JBC-AAVの投与によって脳中の基質が著しく減少 Copyright © 2024 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. All rights reserved. 14
Slide 16: ライソゾーム病モデルマウスでの生存率評価
ライソゾーム病モデルマウスでの生存率評価 100 正常正常対照 80 病態対照病態モデル Survival Rate (%) 60 JBC-AAV JBC-AAV 40 20 0 70 170 270 370 Postnatal day (days) JBC-AAVを用いた遺伝子治療により、生存率が著しく改善 Copyright © 2024 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. All rights reserved. 15
Slide 17: 次世代のJBC-AAV: マウス脳内での遺伝子発現の改善を達成
次世代のJBC-AAV: マウス脳内での遺伝子発現の改善を達成 250 Relative expression (mRNA) 196 200 200 160 160 150 100 52.6 53 44.4 44 50 1.00 1 0 AAV9 JBC-AAV-1G JBC-AAV-1G-LD JBC-AAV-2G JBC-AAV-2G-LD さらに改良を加えた”第2世代”のJBC-AAVを用いることで、マウス脳において従来のAAV9の約200倍高い遺伝子発現を達成 Copyright © 2024 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. All rights rese
Slide 18: AAVによる遺伝子治療の課題へのアプローチ
AAVによる遺伝子治療の課題へのアプローチ臨床で実績のある技術が脳への効率的なAAV送達を実現目的組織への効率的な送達がAAVベクター肝臓へのAAV集積を著しく減の総投与量を少なくし、必要少させる技術の確立により、送達な生産量が低減肝毒性のリスクを低減 AAVベクターの副作用大量生産中和抗体の影響を回避する製造コストの低減が高額な技術の開発にも注力 JBC-AAV 薬価の抑制に貢献中和抗体による超高額の薬価薬効の減弱 Copyright © 2024 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. All rights reserved. 17
Slide 19: 遺伝子治療技術のさらなる可能性
遺伝子治療技術のさらなる可能性脳へのターゲッティング効率の向上 − 血液脳関門の表面には様々な受容体が存在する − 別の受容体も利用することで、中枢神経系へのデリバリーをさらに効率化脳以外の組織へのターゲッティング − 特定の組織に高い指向性をもつ”タグ”の創製 … 高い技術力が可能にする“タグ”の最適化 − 組み込むタグの数、発現する位置、受容体との結合親和性等、ターゲットごとに最適な設計が可能 Copyright © 2024 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. All rights reserved. 18
Slide 20: 独自の技術が生み出すJCRの未来
独自の技術が生み出すJCRの未来様々な疾患領域において画期的な治療薬を創製技術導出の拡充共同研究のさらなる増加ライソゾーム病 J-Brain Cargo®を基盤とした広く応用が可能な技術神経変性疾患眼疾患骨系統疾患筋疾患 … Copyright © 2024 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. All rights reserved. 19
Slide 23: J-Brain Cargoの応用可能性
J-Brain Cargo®の応用可能性核酸のデリバリー（ASO、siRNA）酵素やタンパク質のデリバリー遺伝子発現を修飾するため欠損している酵素やタンパク質を脳や筋肉に送達補充するため脳や筋肉に送達抗体のデリバリー脂質ナノ粒子のデリバリー様々なフォーマットの抗体を（mRNA, 低分子化合物）脳に送達欠損しているタンパク質を補うため（二重特異性/三重特異性抗体）脳や筋肉に送達遺伝子治療、細胞治療 JBCを組み合わせることで、中枢神経系症状の治療への道を開拓 Copyright © 2024 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. All r
Slide 24: 遺伝子治療
遺伝子治療ベクターと呼ばれる遺伝子の運び屋を用いて細胞に正常な遺伝子（治療用遺伝子）を導入する方法として、in vivoとex vivoの２種類があるベクターには、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、レンチウイルス、プラスミドなどがある in vivo 遺伝子治療 ex vivo 遺伝子治療遺伝子を導入したベクターを生体内に直接投与して体外に取り出した細胞に目的遺伝子を導入・発現させ、目的遺伝子を発現させる手法培養した細胞を生体に投与する手法標的細胞をベクターで遺伝子を投与採取細胞へ導入正常な遺伝子を・造血幹細胞のせたベクター・T細胞など正常な遺伝子加工した
Slide 25: 略語集
略語集 AAV Adeno-associated virus アデノ随伴ウイルス ASO Antisense oligonucleotides アンチセンス核酸 BBB Blood-brain barrier 血液脳関門 CNS Central nervous system 中枢神経系 CSF Cerebrospinal fluid 脳脊髄液 GFP Green fluorescent protein 緑色蛍光タンパク質 JBC J-Brain Cargo® - LNP Lipid nanoparticle 脂質ナノ粒子 mRNA messenger RNA 伝令RNA siRNA small
Slide 26: 注意事項
注意事項 • 本資料におきまして、当社に関する業績、その他予想、見通し、目標、計画、その他の将来に関する事項が含まれています。これらの事項は、発表日現在において入手可能な情報による当社の仮定、見積り、見通しその他の判断に基づくものであり、既知または未知のリスクおよび不確実性が内在しています。したがって、その後のさまざまな要因により、予想・計画・目標等が記載どおりに実現しない可能性や、実際の業績、開発の成否・進捗その他の見通し等が記載内容と大きく異なる可能性があります。 • 本資料には医薬品・医療機器（開発中のものを含む）に関する情報が含まれていますが、その内容は宣伝広告、医学的アド

JCR Pharmaceuticals — Technical Presentation (November 2024) on 6ix

Jcr Pharmaceuticals — Technical Presentation (November 2024)

Slide 1: R&Dミーティング

Slide 2: イントロダクション

Slide 3: なぜ遺伝子治療が必要か？

Slide 4: 遺伝子治療の有用なツール：アデノ随伴ウイルス（AAV）

Slide 5: AAVによる遺伝子治療の課題

Slide 6: 中枢神経系へのAAV送達方法

Slide 7: 各送達方法の比較

Slide 8: J-Brain Cargoを適用したAAVの作用機序

Slide 9: 血液脳関門を通過してAAVベクターを送達するメリット

Slide 10: 非臨床試験データ

Slide 11: マウス脳へのAAVベクターの送達と導入遺伝子の発現

Slide 12: 免疫組織化学染色によるマウス脳の評価

Slide 13: サルの脳におけるJBC-AAVの分布

Slide 14: 肝臓への集積を回避するベクターの開発

Slide 15: GM1ガングリオシドーシス病態モデルマウスの脳における薬効評価

Slide 16: ライソゾーム病モデルマウスでの生存率評価

Slide 17: 次世代のJBC-AAV: マウス脳内での遺伝子発現の改善を達成

Slide 18: AAVによる遺伝子治療の課題へのアプローチ

Slide 19: 遺伝子治療技術のさらなる可能性

Slide 20: 独自の技術が生み出すJCRの未来

Slide 21: Copyright © 2024 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. All rights reserved.

Slide 22: Appendix

Slide 23: J-Brain Cargoの応用可能性

Slide 24: 遺伝子治療

Slide 25: 略語集

Slide 26: 注意事項