Slide 1: R&D説明会 2021年9月7日
R&DiAS 20215-9A7H NOD ses We as teri
Slide 2: 注意事項
注意事項 この資料に記載されている業績見通し等の将来に関する記述は、当社が現在入手している情報及 び合理的であると判断する一定の前提に基づいており、実際の業績等は様々な要因により、大き く異なる可能性があります。 以下に、事業展開上のリスク要因となる可能性があると考えられる主な事項を挙げますが、これ らに限定されるものではありません。 ( ⅰ ) 新製品開発の失敗 ( ⅱ ) 医療保険制度の改革による事業環境の変化 ( ⅲ ) 競合品や後発品の影響により、期待した成果を得られない可能性 ( ⅳ ) 第三者による知的財産の侵害等 ( ⅴ ) 自然災害や火災などで、生産の停滞･遅延発生による製品供
Slide 3: 紹介化合物
紹介化合物 化合物名 作用機序 対象疾患 ステージ ONO-2910 シュワン細胞分化促進剤 糖尿病性多発神経障害 P2 プロスタグランディン受容体（DP1） ONO-2909 拮抗剤 ナルコレプシー P1 ONO-2808 S1P5受容体作動薬 神経変性疾患 P1 プロスタグランディン受容体（EP4） ONO-4578 拮抗剤 固形がん P1 ONO-2017 電位依存性ナトリウム電流阻害／ てんかん 臨床試験 （cenobamate） GABAA調整作用 準備中 2
Slide 4: ONO-2910
ONO-2910 YAS MAR SIE eer __ <= TT naps seeertest
Slide 5: ONO-2910 化合物の概要
ONO-2910 化合物の概要 化合物名 ONO-2910 起源会社 小野薬品工業株式会社 作用機序 シュワン細胞分化促進剤 剤型 錠剤 適応症 糖尿病性多発神経障害 開発状況 第Ⅱ相試験（日本） 4
Slide 6: ONO-2910 作用機序
ONO-2910 作用機序 神経線維の形成 髄鞘 シュワン細胞 正常な神経線維 核 高血糖 脱髄・軸索変性 分化 脱分化 （髄鞘化） 神経軸索 促進 ミエリン 軸索 抑制 デブリ デブリ ONO-2910 J. Cell Biol. 2008; 181: 575–577 を元に作成 5
Slide 7: ONO-2910 薬理試験結果
ONO-2910 薬理試験結果 ラットストレプトゾトシン（STZ）惹起モデル ヒトシュワン細胞 ヒトシュワン細胞分化促進作用 疼痛関連行動に対する作用 シュワン分化（MAG陽性エリア/核） MAG：ミエリン随伴性糖タンパク 1日1回 N=8, 平均±標準誤差 70 12 $p<0.05 vs 正常（t検定） 経口投与 #p<0.05 vs 媒体（t検定） ＊p<0.05 vs 媒体 (Dunnett検定) * * 侵害受容閾値（g） 60 N=6, 平均±標準誤差 * * 〇 正常 ＊p<0.05 vs 媒体 (Dunnett検定) 9 50 * ◆ 媒体 * ▲ デュロキセチン 30 mg/
Slide 8: 糖尿病性多発神経障害
糖尿病性多発神経障害 簡易診断基準 必須項目（以下の2 項目を満たす） 1. 糖尿病が存在する 2. 糖尿病性神経障害以外の末梢神経障害を否定しうる 条件項目（以下の3 項目のうち2 項目以上を満たす場合を「神経障害あり」とする 1. 糖尿病性多発神経障害に基づくと思われる自覚症状 2. 両側アキレス腱反射の低下あるいは消失 3. 両側内踝の振動覚低下（C128 音叉にて10 秒以下） 注意事項 糖尿病性神経障害に基づくと思われる自覚症状とは、 1. 両側性 2. 足趾先および足底の「しびれ」「疼痛」「異常感覚」 3. 上肢のみの症状は取らない 参考項目（以下のいずれかを満たす場合は条件項目を
Slide 9: ONO-2909
ONO-2909 プロスタグランディン受容体（DP1）拮抗作剤
Slide 10: ONO-2909 化合物の概要
ONO-2909 化合物の概要 化合物名 ONO-2909 起源会社 小野薬品工業株式会社 作用機序 プロスタグランディン受容体（DP1）拮抗剤 剤型 錠剤 適応症 ナルコレプシー 開発状況 第Ⅰ相試験（日本） 9
Slide 11: ONO-2909 作用機序
ONO-2909 作用機序 PGD2 大脳皮質 の活性化 ONO-2909 ドパミン アドレナリン アデノシン ヒスタミン 睡眠中枢 オレキシン 睡眠 覚醒力 欲求 オレキシン神経の減少による 覚醒力の低下(ナルコレプシー) ONO-2909は睡眠中枢の活性化を抑制し、過眠症状を抑制 10
Slide 12: DP拮抗剤 薬理試験結果1
DP拮抗剤 薬理試験結果1 正常ラットにおける覚醒時間に対する作用 げっ歯類の睡眠期に相当する午前11時に投与し、11時～17時までの脳波から覚醒時間を計測 N=6～14、平均±標準誤差 *p<0.05 vs 媒体（Dunnett検定） 250 * * 6時間中の覚醒時間（分） * 200 * 150 100 50 0 媒体 0.3 1 3 10 30 100 DP拮抗剤（mg/kg） DP拮抗剤は、ラット睡眠期（明期）の覚醒時間を延長 11
Slide 13: DP拮抗剤 薬理試験結果2
DP拮抗剤 薬理試験結果2 断眠ラットにおける覚醒時間に対する作用 消灯 14:00＜睡眠期＞20:00 ＜覚醒期＞ 8:00 投与後3時間の脳波及び筋電図を 断眠処置 経口投与、 点灯 解析し、睡眠ステージを判定 （6時間） 脳波の測定開始 断眠後3時間の覚醒時間（分） N=9、平均値±標準誤差 140 *p<0.05 vs 非断眠（t検定）、#p<0.05 vs 媒体（Dunnett検定） 120 # 100 80 * 60 40 20 0 非断眠 媒体 0.3 1 3 DP拮抗剤（mg/kg） 6時間断眠 DP拮抗剤は、断眠後の覚醒時間を延長 12
Slide 14: ナルコレプシー
ナルコレプシー 2大症状 主症状①：過眠症状 覚醒を維持できず眠る 第一選択薬：モダフィニル 主症状②：情動脱力発作（1型のみ） 感情の高ぶりで、全身の筋 肉に力が入らなくなる 三環系抗うつ薬、Sodium Oxybate（海外） 少なくとも3か月以上、過剰な眠気が続く ナルコレプシー1型 平均睡眠潜時（入眠時間の平均値）が8分以内 （情動脱力発作を伴う SOREM（15分以内に生じるREM睡眠）がある ナルコレプシー） 情動脱力発作の既往歴がある 脳脊髄液中のオレキシン濃度が110 pg/mL以下 少なくとも3か月以上、過剰な眠気が続く ナルコレプシー2型 平均睡
Slide 15: ONO-2808
ONO-2808 SIPS FHS __.@—< TT naps seeertest
Slide 16: ONO-2808 化合物の概要
ONO-2808 化合物の概要 化合物名 ONO-2808 起源会社 小野薬品工業株式会社 作用機序 S1P5受容体作動作用 剤型 錠剤 適応症 神経変性疾患 開発状況 第Ⅰ相試験（欧州／日本） 15
Slide 17: ONO-2808 作用機序
ONO-2808 作用機序 正常状態 ⇒神経変性 アストロサイト ミクログリア オリゴデンドロサイト （OLG） OLG（髄鞘） ：p25α、OLG蛋白 ：モノマーα-Syn 神経細胞 ：オリゴマーα-Syn 異常α-Syn N. Stefanova and G.K.Wenning. Neuropathol Appl Neurobiol. 2016 ：GCI Feb;42(1):20-32 を元に作成 ：サイトカイン 異常α-Syn蓄積抑制 ＆ 髄鞘再生 オリゴデンドロサイト ONO-2808 ・異常α-Syn蓄積 ⇒ OLG変性、脱髄 神経細胞 異常α-Syn蓄積抑制 ・OLGからの栄養因子
Slide 18: S1P5作動薬 薬理試験結果
S1P5作動薬 薬理試験結果 マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルにおける作用 Day -1 0 2 5 29 媒体、S1P5作動薬投与 神経症状の観察 MOG+PTX PTX MOG：ﾐｴﾘﾝｵﾘｺﾞﾃﾞﾝﾄﾞﾛｻｲﾄ糖タンパク PTX：百日咳毒素 N=10、平均±標準誤差、*p<0.05 vs 媒体（Steel検定） 神経症状スコア、0：正常、1：尾弛緩、2：後肢脱力、3：後肢麻痺、4：四肢麻痺、5：瀕死/死亡 4 媒体 累積神経症状スコア 40 神経症状スコア 3 S1P5作動薬 6 mg/kg S1P5作動薬 30 mg/kg 30 2 * 20 1 10 0 0 0 5 1
Slide 19: 主な神経変性疾患と米国の患者数
主な神経変性疾患と米国の患者数 100万人1) パーキンソ ン病 アルツハイ レビー小体 520万人1) マー型認 型認知症 140万人2) 知症 神経変 性疾患 筋萎縮性側 多系統萎 2万人1) 索硬化症 縮症 0.7-1.6万人3) 多発性硬 化症 40万人1) 1)：Thermo Fisher SCIENTIFIC Web https://www.thermofisher.com/blog/learning-at-the-bench/neuro_disease1/ 2)：Lewvy Boday Dementia Association Web https://www.lbda.org/a
Slide 20: ONO-4578
ONO-4578 プロスタグランディン受容体（EP4）拮抗剤
Slide 21: ONO-4578 化合物の概要
ONO-4578 化合物の概要 化合物名 ONO-4578 起源会社 小野薬品工業株式会社 作用機序 プロスタグランディン受容体（EP4）拮抗作用 剤型 錠剤 適応症 固形がん 第Ⅰ相試験（日本） 開発状況 結腸・直腸がん、膵がん、非小細胞肺がん、胃がん 20
Slide 22: ONO-4578 作用機序
ONO-4578 作用機序 プロスタグランディンE2（PGE2）はシクロオ キシゲナーゼ‐2（COX‐2）によりアラキド ン酸から生成される。 COX-2は固形がんで過剰発現している 1）。PGE は、その受容体の一つである 2 EP4を介して、腫瘍微小環境において骨 髄由来抑制細胞（MDSC）やM2マクロ ファージを誘導し、細胞傷害性T細胞の活 性化を抑制することが報告されている2）。 新規の選択的EP4拮抗剤であるONO- 4578は、PGE2がEP4を介して構築する腫 瘍免疫抑制機構を解除することで抗腫瘍 効果をもたらすことが期待される。 1) Bing L, et al.
Slide 23: ONO-4578 基礎データ
ONO-4578 基礎データ 図1．マウス大腸がんMC38担がんモデルにお ける腫瘍体積中央値の経時的変化 マウス同系担がんモデルにおいて、ONO-4578 Vehicle αPD-1 は免疫抑制性の腫瘍微小環境を改善し、抗腫 αPD-1+4578（0.1 mg/kg） αPD-1+4578（0.3 mg/kg） 瘍効果を示した（図1、2）。 αPD-1+4578（1 mg/kg） αPD-1+4578（3 mg/kg） さらに、ONO-4578は、抗マウスPD-1抗体 （αPD-1）との併用投与により抗腫瘍効果は 増強した（図1）。 図2．マウス大腸がんMC38担がんモデルにおける腫
Slide 24: ONO-4578 臨床データ
ONO-4578 臨床データ 60 mg + 240 mg Part B（用量漸増） 日本人の固形がん患者を対象としたONO- 40 mg + 240 mg ・ONO-4578、1日1回経口投与 20 mg + 240 mg 4578-01試験において、ONO-4578単剤 10 mg + 240 mg ・オプジーボ、240 mg 2週間間隔 静脈内投与 （Part A）及びオプジーボとの併用（Part 5 mg + 240 mg 2 mg + 240 mg B）における忍容性及び安全性を評価した。 600 mg 400 mg Part A（用量漸増） Part A及びBにおいて、最大
Slide 25: ONO-4578 開発状況
ONO-4578 開発状況 開発フェーズ 対象がん腫 第Ⅰ相（FIH） 第Ⅰb相 第Ⅱ相 単剤・オプジーボ併用 固形がん 用量漸増 胃がん オプジーボ併用 結腸・直腸がん オプジーボ併用 膵がん オプジーボ併用 非小細胞肺がん オプジーボ併用 24
Slide 26: ONO-2017 (cenobamate)
ONO-2017 （cenobamate） 電位依存性ナトリウム電流阻害／GABAA調整作用
Slide 27: ONO-2017 化合物の概要
ONO-2017 化合物の概要 化合物名 ONO-2017（Cenobamate） 起源会社 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. 作用機序 電位依存性ナトリウム電流阻害／GABAA調節作用 剤型 錠剤 適応症 てんかん（部分発作、強直間代発作） 米国（SK Life Science）；上市済み 開発状況 欧州（Angelini Pharma）；上市済み 日本（ONO Pharmaceutical）；臨床試験準備中 26
Slide 28: ONO-2017 作用機序
ONO-2017 作用機序 ONO-2017 Cenobamate ラミクタール® ビムパット® イーケプラ® フィコンパ® 上図：ファーマスタイルWeb https://www.credentials.jp/2019-02/expert-1902/ 下図：epiサポ https://epilepsy-support.net/about.html 27
Slide 29: ONO-2017 臨床試験結果
ONO-2017 臨床試験結果 部分発作、発作コントロール不良患者、既存薬併用 投薬期間：漸増期間＋12あるいは13週の維持期間 対象患者：既存の抗てんかん薬で十分な効果が得られない部分発作を有する成人てんかん患者 50%レスポンダー率： 発作消失率： 部分発作回数が観察期間と比べて50％以上改善した症例の割合 維持期間において部分発作が一度も認められなかった症例の割合 25% 60% 50%レスポンダー率 50% 20% 発作消失率 40% 15% 30% 10% 20% 5% 10% 0% P 100mg 200mg 400mg 0% P 100mg 200mg 400mg ONO-201
Slide 30: てんかん
てんかん 既存治療抵抗例：20～30％ ● 部分発作： 約13～19万人 • てんかんfor School 教職員研修用資料を元に作成 • てんかんの疫学．Epilepsy. 2020;14:7-10. ● 強直間代発作： 約2～3万人 • JAMA Neurol, 2008; 75:279-286 • 厚労省研究報告書、難治性てんかんの病態と治療に 関する研究、平成3年度 • てんかん研究．2005;23:249-53. 29
Slide 31: Dedicated to the Fight against Disease and Pain
Dedicated to the Fight against Disease and Pain